公元前51年正月，呼韩邪单于率亲信数十人入塞，汉宣帝赐呼韩邪单于爵在诸侯王之上，子孙世袭永为大汉北方屏藩，呼韩邪单于跪下谢恩。
呼韩邪单于在长安住了一个多月，居光禄塞（塞外长城）下，为汉朝守北疆。此后呼韩邪单于部称南匈奴，郅支单于部称北匈奴。
公元前49年，呼韩邪单于再次入朝。汉朝接见的礼仪仍在诸侯王之上，所赐礼物除了上回那些，还增加不少衣服、棉絮等。
公元前48年，汉宣帝驾崩。次年太子刘奭即位，是为汉元帝。
南匈奴这几年发展不错，民众益盛，捕尽光禄塞下数百里禽兽。
汉匈边界却不太平，宣帝驾崩这年，各属国匈奴人心思归。西河属国的呼留若王，率众数千人反叛，打算北上投奔北匈奴。呼留若王是握衍朐鞮单于之弟，当初跟着日逐王先贤掸投降汉朝，他其实与先贤掸不是近亲。宣帝封先贤掸为归德侯，食邑2250户。却把呼留若王放在西河属国，不但没有封侯，还要受属国都尉管辖，心中一直不服。
宣帝遣冯奉世率军追击，冯奉世与呼韩邪单于南北夹击，以强大的军力压制，才把呼留若王逼回了西河郡。
元帝即位当年，上郡属国归义降胡，万余人反叛，北上投奔北匈奴，这次汉朝来不及应对。
北匈奴这边，虽然南边时有匈奴前来归附，但叛逃的也不少，两下人数几乎相当。如果南下打呼韩邪单于，对方有光禄塞的汉军加持，注定输多赢少。然而匈奴这种游牧民族，是要靠打劫来补充力量，否则哪年冬季稍微冷一点，牛羊冻死一多，来年不能获取补充，就会逐渐衰落。而且北匈奴东有鲜卑和乌桓，北有丁零，南有南匈奴，西有新立的伊利目单于，战略形势不太乐观。
南北单于对峙，匈奴右地则另有其主。右贤王铢娄渠堂兵败投奔父亲呼韩邪单于后，屠耆单于（已故）的小弟，收两兄余兵得数千骑，自立为伊利目单于，平定右地后，控弦五万余骑。
伊利目单于是从南匈奴手中夺取的右地，自然要和北匈奴联合。北匈奴的郅支单于以讨伐南匈奴为由，率六万骑兵南下，并邀伊利目单于一道出兵。结果郅支单于在燕然山南麓突袭右部，杀伊利目单于，迅速西进控制右地，并其兵五万余人，兵力达到十一万余骑。
此时郅支单于还是想统一匈奴，但他仍无力兼并有汉军庇护的南匈奴。郅支想到了乌孙，其小昆弥乌就屠有一半匈奴血统，控弦有七八万骑。要是与乌孙小昆弥联手，重新控制西域，击败南匈奴和汉军的把握便大增。
然而乌就屠的想法截然不同，虽然他只是乌孙小昆弥，主要势力范围在伊犁河下游，地盘没有大昆弥广阔，但好歹有四万多户，控弦七八万骑。南匈奴所处的阴山以北，也就是漠南地区，没有一块地能和伊犁河谷相比，就算灭了南匈奴，乌孙人也没什么好处，他们不愿把牧场搬迁到阴山以北。
小昆弥乌就屠认为这是郅支单于给自己挖的一个坑，相反郅支单于并右地后，对自己的领地形成了直接威胁。乌就屠同样畏惧西域都护府，因此斩首北匈奴使者，将人头送到西域都护所。
郅支单于勃然大怒，兵进博格达山北麓，乌就屠毫不示弱，率八千骑迎击。这次乌就屠肯定是低估了郅支单于，因此兵败逃回。
郅支单于也没有追击，他知道乌孙实力强劲，把对方逼急了绝没好处。
郅支单于兵锋一转，对西北方的呼揭用兵。呼揭人游牧于额尔齐斯河上游，控弦万余骑。呼揭王是冒顿单于之后，算是匈奴宗亲，五单于争立时，就有呼揭单于。
呼揭部在五单于争立的混战中损失不小，而且瓦解成了数股势力，郅支单于很快就重新统一呼揭部，实力进一步增长。
呼揭所在的额尔齐斯河上游，在匈奴看来也是边缘之地。但汉朝控制西域后，呼揭成为匈奴去往中亚的跳板。
过去匈奴西击乌孙，由于准格尔盆地的古尔班通古特沙漠阻隔，只能从博格达山-博罗科努山北麓通行，只要天气稍有不测，非战斗性减员就很大。而且西域都护府就在天山山脉南麓，匈奴有被切断归路的可能。北匈奴沿着额尔齐斯河征服呼揭后，就可以绕过准格尔盆地南下攻击乌孙，也不用担心西域都护府干预。
呼揭的东北方向，在鄂毕河与叶尼塞河上游，还有个部落叫坚昆。狐鹿姑单于封李陵为右校王，其势力范围内就是坚昆，控弦三万骑。李陵虽然去世了，但李陵的后人仍控制这股强大的力量，在五单于争立时扶立乌藉单于。
郅支单于率军沿着额尔齐斯河西进，又折向东，来到坚昆属地。坚昆地方广大，气候比呼揭还要寒冷，再加上李陵后人的控制，郅支单于可说步履维艰。
随后几年，郅支单于一度把单于庭设在坚昆地界上，东距龙城有七千里，南距车师五千里。经过数年不懈努力，郅支单于不断蚕食兼并坚昆各部，再次控制坚昆地，兵力达到十五万骑。
坚昆东南方向的丁零，自冒顿单于以来臣服了一百年，但二十几年前的壶衍鞮单于时期，丁零人与汉军合击匈奴，抢走了不少牛羊骏马。
郅支单于早在平右地的伊利目单于前，就想北上兼并丁零，但那时候实力不足。丁零人控弦三万骑，大部分兵力在贝加尔湖东南岸，对南边的匈奴严加防范。郅支单于绕行一大圈，先后兼并伊利目单于、呼揭、坚昆，率军从丁零的西部发起攻击，很快就再次征服丁零，总兵力控弦十八万骑。
这几年北匈奴不断派兵骚扰乌孙小昆弥，常取得小胜。郅支单于觊觎乌孙人的伊犁河谷，反而是漠南这边，形同鸡肋。
在与乌孙交战过程中，郅支单于得知乌孙西边的康居，常年与乌孙争夺牧场，互相攻杀。郅支单于便与康居王结盟，互相娶对方女儿，互为翁婿。
康居国定都康国（卑阗城，今撒马尔罕），距长安一万二千三百里，不属于都护府管辖。康居有12万户，60万人，控弦12万骑。
郅支单于知道南边是无解之局，便决定放弃龙城，不再与南匈奴和汉朝纠缠漠南，率部西迁，战略中心转移到西域。
公元前45年，郅支单于遣使到长安，请求送还其子右大将驹于利受。
元帝遣卫司马谷吉送右大将驹于利受回去，谷吉怎么也没想到，郅支看到儿子后非但不感激，还把自己绑起来虐待，以泄其愤，最后怒将谷吉等随从一并砍头。
当然谷吉也没有白死，他的儿子谷永因此举孝廉为官，后来出任安定郡太守、北地郡太守，最终官至大司农（九卿之一，官职二品）。
郅支单于并不怕汉朝报复，因为他以决心率军迁居到西域，在康居与乌孙之间的山麓和绿洲游牧，并在都赖水上修建都城，名为郅支城。
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