日媒报道了一则“中国停止出口实验猴”的消息,文中称美国的实验用猴因中国暂停出口而身价倍增,由疫情前的4000~7000美元上涨到2023年4月份的5.5~6万美元,最高身价相当于42万元/只。向来擅长对中国实施技术封锁的美国,这次反倒被中国的实验猴“卡了脖子”,美国对此却是“束手无策”。

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据《科学》等期刊指出,日前美国国家科学院、工程院和医学研究院联合发布过一项声明,称美国约有2/3的研究人员难以获得实验猴,供应数量的减少已危及美国关键的生物医学研究。在部分领域,实验猴是必不可少的试验研究对象,研究团队不得不中断并放弃相关研究。

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美国实验猴价格飙升其实早有预兆,2017年一只食蟹猴的价格约为1.38万元/只,在2020年迅速升高至12~15万元/只。要知道在2019年,中国还是美国最大的实验猴进口国,共有20270只实验猴被送往美国,占美进口总量的60%左右。但由于疫情原因,中国在医疗制药领域同样急需大量实验猴,因此在2020年减少了出口规模,出口至美国的实验猴骤减至3723只,仅占2019年的18.4%。

另一方面,猴子的进化程度较高,与人类的基因最接近,是最理想的“替身物种”(具有不可替代性)。在疫情期间,实验猴成为测试新型疫苗成效的首选物种,全球范围内出现需求激增,再加上部分企业有意“囤猴”,进一步导致供应短缺、价格飙升。

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为解决实验猴的紧缺问题,美国曾特意从柬埔寨进口了至少1000只长尾猕猴,结果被扒出是供应方非法捕获的野生猴。美国保护部门在清关时给出两个选项:要么将野生猴交给当地保护区管理,要么返送回亚洲的原产地。随后,美国方面宣布中断再从柬埔寨进口实验猴,需求方面自然是雪上加霜,新药的开发计划预计将出现大幅度延迟。

有人可能会问了,既然实验猴的价格如此昂贵,那中国为什么不抓住机遇,发挥养殖方面的优势,大量扩产实验猴呢?事情并没有想象中这么简单,实验猴和养殖的牲畜不可同等看待,产能方面不能着急。

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首先是实验猴的养殖规模较小,管理难度高。我国是世界养殖大国,猪羊肉和禽蛋产量世界第一,牛肉产量世界第三,但细看养殖对象就能发现,主养品种基本是经过长期驯化的食用品种,具备生长速度快、繁殖能力突出等特性,完全可以大规模饲养。但实验猴的用途是科研、医药领域,国内需求较低,养殖单位少,且饲养方式很难规模化、集约化。

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实验猴的养殖管理难度也很高,进出口的贸易合同中明确规定:实验猴不得携带任何寄生虫或者病原体,检验时会经过隔离–审批–检疫等严格程序,对品质的要求普遍从“清洁级”上升到“SPF级”,确保每只实验猴健康安全。为提高质量,饲养企业需要制定病害监测计划,定期驱虫,实施猴群净化措施,管理方面比猪牛羊等家畜更加严格。

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上图是复旦大学药学院给出的实验猴饲养规程,依据是《实验动物科学管理实用手册》,可以看出日常饲养的要求相当严格,和普通家畜的难度不在一个水平上。

最关键的是,实验猴的繁殖能力较低,母猴有严格的繁育周期限制,想在短时间内扩产并不现实。我国养殖的实验猴主要是猕猴和食蟹猴,可育年龄一般是4~15龄,每年繁殖1~2次,大多数是单胎,幼崽需精心培育2年才能作为实验猴出栏。而且随着年龄的增长,母猴的繁育能力也会跟着下降,老龄猴会逐渐退出繁殖群体。

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主养猴之一的食蟹猴也并非我国的原生猴,种猴只能从国外进口。由于近几年国内新引种的数量有限,国内很多实验猴饲养场中的母猴基本是自留种、自繁育的种猴,一方面是年龄偏高,行业整体出栏率不到50%,另一方面很难从国外持续大量引种,想借“风口”扩大规模并不容易。

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这里有一组数据可供参考:在2020年,全国实验猴的总存栏数量约18万只,其中繁殖用的母猴为69304只。在母猴中,8龄以上者有39386只,占比高达56.8%,繁殖能力有退化的倾向。随着老龄化日益严重,国内的实验猴的产能可能会受到影响,提升繁殖率是亟待解决的问题(后文会介绍)。

还有一个原因也非常现实,那就是国内的实验猴产业起步较晚,猴场数量有限,专业化程度较低。我国的实验动物产业可追溯到上个世纪,但在50~70年代,国内只有少数高等院校和制药行业会饲养少量的动物,并且种类较少,以小白鼠、蛙类、鱼类、兔类为主。1985年,国家科委在北京召开全国实验动物工作会议,在各地投资建设了包括云南灵长类实验动物中心在内的动物实验中心。至此,我国实验猴的规模化、产业化养殖才算真正起步。

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到90年代,我国的实验猴繁育产业有所发展,但由于成本高、价格昂贵,国内的科研、教学机构无法充分利用国产实验猴的资源。在2010年前,实验猴并未受到国内制药单位的充分重视,出栏的实验猴基本用于出口。以2001年为例,中国的出口量高达12000多只,其中有4500只出口到了美国。直到2010年后,国内新药研发技术迅速发展,大分子生物学研究开始引领潮流,国内药企才开始对实验猴有稳定的需求,而2020年的疫情爆发进一步刺激了国内需求,各大药企加快疫苗研制速度。

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截至2022年,国内生产有效、且适用范围为猴的许可证只有57张,主要分布在广西、云南、广东、四川等地,有资质的饲养场仍然稀缺。种猴来源,申请许可证,养殖方面的难产、不孕不育、消化道疾病、营养不良等都限制着实验猴产能的提高,这也说明实验猴产业不能急于求成,只能循序渐进,逐步提高管理水平和养殖能力。

不过,实验猴的饲养难题也并非无解,想要提高产能,一个行之有效的方向是提高母猴的繁殖率,充分挖掘繁殖潜力。对此,美国已经有所行动,据美国国立卫生研究院在2018年发布的报告称,美国对恒河猴(普通猕猴)的需求量将超过供应能力,预计2021年出现后将出现短缺,这一信号受到了美当局的重视。

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美国政府在其7个国家灵长类研究中心追加投资了3000多万美元,专门用于猴子的繁育。该计划的唯一缺点可能就是时间长,见效慢,因为如果从头开始饲养种猴,至少需要4~5年时间才能获得第一批出栏的实验猴。实际上,欧美自繁自育也难解燃眉之急,原因是美国长期依赖从中国进口,欧洲的实验猴几乎100%来自中国,最大的养殖(供应)基地还是在中国。

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中国的情况完全不同,国内企业显然手握主动权。目前,我国的实验猴产量超过10万只,2021年的产量为12.9万只,需求量为12.9万只,基本实现自产自销、自给自足。据养殖户介绍,其实很多实验猴在出栏前就已经被国内药企预订,真正流入到自由市场的数量并不多。这也说明国内企业已充分意识到实验猴的重要性,并采取措施留住国内资源。

中国实验猴产量及需求量(图源见水印)
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中国实验猴产量及需求量(图源见水印)

从繁殖效率的角度看,当前也是我国增加繁殖研究,提高实验猴繁殖率的大好时机。一是因为我国的实验猴种存量较多,繁殖潜力可观,二是中国的实验猴产业客观上需要形成科学的繁殖管理体系,提高繁育技术的竞争力。

根据我国专家早先发表的研究文献,提高实验猴的繁殖率可从以下三个方面入手:

一是做好选种,选择毛色光亮、精神状态好、采食正常、繁殖能力强的作为种猴。再对猴群进行合理分群,注重公母猴的合理搭配,公猴/母猴的比值不宜低于1/20,如果母猴数量过多,则公猴交配频率过高,会导致性欲下降,影响繁殖率。此外,怀孕母猴最好单独饲养,剔除公猴,防止后者抢食导致母猴营养不足。养殖者可根据体质状况对母猴进行分群管理,坚持“流弱不留强,留少不留多”的原则,并要注意猴群的和谐氛围,防止打架。

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二是对怀孕母猴科学用药。当母猴患上肠炎、感冒等疾病时,用药前需要先确定是否已怀孕,若是,则要尽量避免使用抗生素。如果迫不得已必须使用,一定要严格把控剂量,尽量不用氧氟沙星、硫酸庆大霉素等副作用较大的药物,并用肌肉注射孕酮进行安胎。

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三是做好产后护理,对猴崽及时补饲、及时断奶。产后阶段很容易被忽视,但同样会影响到母猴、猴崽的健康。猴崽需要尽早补饲,一般在出生45天后就可用香甜味的饲料进行诱食,否则哺乳期过长会母猴体质下降,形体消瘦,影响下一次交配。150天后,猴崽即可断奶,否则会延长繁殖周期,还会影响猴崽的正常生长。