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▲陈红教授团队利用超声，安全、非侵入地诱导小鼠和大鼠进入蛰眠样状态（视频来源：陈红教授实验室，圣路易斯华盛顿大学）
在自然界，每当进入寒冬或是食物匮乏的季节，就会有一些动物展示起大自然的神奇魔力。包括熊、蛇、蜥蜴在内的多种动物会进入长达数月的冬眠状态，它们会降低体温、减缓代谢速率和能量消耗，在不吃不喝的情况下度过漫长的时光。
除此之外，还有一些哺乳动物虽然不能长时间冬眠，但也能短时间进入一种类似的蛰眠（torpor）状态。例如，实验室的常客——小鼠在持续的饥饿、寒冷状态下就会降低体温、心率和代谢率，同时抑制其他身体活动，进入一种暂时性的低能耗状态。
对于人类来说，冬眠与蛰眠的能力充满了诱惑。自从人类开始梦想深空旅行，学会这种能力从而在旅行途中降低能量消耗，就成了人类延续70余年的梦想。即使我们不考虑如此遥远的旅途，蛰眠的能力对于在心脏病、卒中等疾病发作时救人性命，也有着重要意义。
近年来，科学界对冬眠背后机制的认识有了重要突破。最初人们认为冬眠是由血液中的内源性成分引起的，但此后的研究指出，冬眠与蛰眠的控制中心其实在中枢神经系统中。2020年《自然》杂志的两篇背靠背论文就在小鼠下丘脑的视前区（hypothalamus preoptic area, POA）找到了调控蛰眠状态的特殊神经元——通过光遗传或化学遗传手段人工激活这些神经元，就相当于对小鼠按下了暂停键，使它们进入可逆的蛰眠或冬眠状态。（更多阅读： ）
这些研究展现出了诱导个体蛰眠的巨大潜力，但同时也暴露出一定的缺陷：目前的诱导手段需要用到手术或基因工程，由此限制了其潜在应用场景。那么，是否有其他工具可以无创地穿过颅骨、准确地激活目标神经元，诱导小鼠进入蛰眠状态呢？
在一项发表于《自然-代谢》的最新研究中，圣路易斯华盛顿大学的陈红教授带领团队提出了全新的解决方案——超声。借助超声刺激POA神经元，研究团队成功诱导小鼠和大鼠进入可逆的蛰眠样状态。
陈红教授介绍，其团队一直在寻找非侵入性的方法来打开大脑中的冬眠“开关”：“超声波是唯一可以高精度且无电离辐射、非侵入性地聚焦于大脑内任何位置的能量。我们很好奇超声波是否可以安全无损地打开这个中央‘开关’以诱发人工冬眠。”
为此，在最新研究中，作者开发了一款可安装于小鼠头上的超声发射装置，可以在不影响小鼠正常运动的情况下靶向POA区，发射持续10秒的超声波脉冲。
▲实验装置示意图（图片来源：参考资料[1]）
超声的效果立竿见影，这些小鼠的核心体温迅速下降了3-3.5℃，心率减慢47%，氧气消耗量明显下降，同时它们的行为也变得不活跃。与此同时，这些小鼠的代谢途径也发生了改变：从利用碳水化合物和脂肪来产热，转变为仅仅使用脂肪。这些变化说明，小鼠进入了低能耗的蛰眠样状态。
对身体不同部位的观测也找到了小鼠热量调控的机制。在超声刺激后，小鼠肩胛部位（棕色脂肪的主要分布区域）的皮肤温度显著降低，说明棕色脂肪的产热受到了抑制；同时，小鼠尾部的温度却在上升，这是因为小鼠通过使尾部血管舒张来促进散热。这两点共同说明，超声抑制了产热并促进散热，导致了核心体温下降。
一次超声刺激的效果不会延续太久，所有小鼠都在2小时内完全恢复正常。如果想要精准地控制低体温、低代谢状态的时长与深度，根据需要延长该状态的时间，该怎么办呢？研究团队将超声发射装置与一个自动化系统结合，构建出闭环的反馈装置：一次超声刺激可以使得小鼠将核心体温下降至32-33℃，随后小鼠体温逐渐回升，一旦达到34℃（被认为是小鼠进入蛰眠状态的阈值），装置就会再次发射超声波脉冲，再次降低小鼠体温……
▲研究团队建立的闭环反馈装置，可以使小鼠维持在低体温、低代谢状态（图片来源：参考资料[1]）
就这样，小鼠可以一直处于不超过34℃的低体温、低代谢状态。在实验中，反馈机制的操控持续了24小时，在此期间小鼠的体温始终在32.95 ± 0.45 °C的范围内，并且没有出现生理损伤或不适。
进一步的研究揭示了超声诱导蛰眠的神经与分子机制。作者观察到，超声刺激时，POA神经元的活性增强。这个结果确认了蛰眠状态是由超声激活POA神经元所导致的，这也进一步证实了POA在蛰眠状态中的关键作用。
接下来，研究团队试图找到超声作用的通路。一个广为接受的假说是，超声的神经调控作用是通过激活对超声敏感的内源性离子通道（例如PIEZO家族和TRP家族）来实现的，但尚未有研究在体内检测这些候选离子通道的响应。
为此，研究团队对调控这两个离子通道家族的所有基因进行了筛选，发现TRPM2在与蛰眠相关的POA神经元中高度表达。在TRPM2过表达的细胞中，超声成功诱导了离子的流入；相反，这一现象在正常细胞中没有出现。此外，TRPM2被敲除的小鼠在超声作用下也难以进入蛰眠状态。这些发现共同证实，TRPM2参与了蛰眠状态的诱导。
最后，研究团队还用这套装置对大鼠进行实验，得到了积极的结果：大鼠的体温平均降低了1-2℃。虽然同为啮齿类动物，而且降温幅度不及小鼠，但在大鼠中观察到的结果有着格外重要的意义。这是因为与小鼠不同，自然状态下的大鼠不会进入蛰眠状态。因此这项实验证实，即使是对于不会蛰眠的哺乳动物，利用超声来降低体温的策略同样具有可行性！
▲研究诱导通常不会蛰眠的大鼠进入低体温、低代谢状态（图片来源：参考资料[1]）
“因为超声神经调控技术已经在临床试验阶段，这项超声诱导的人工冬眠技术是有望进入临床试验的。在此之前，我们需要优化现有的超声设备以实现对POA脑区的安全精准调控，”对于这项技术的应用前景，陈红教授介绍道，“这项研究也证明了超声的神经调控作用可以通过激活对超声敏感的内源性离子通道来实现。这一机理上的重大发现也为开发超声神经调控技术提供新的方向。基于这一机理，将有更多基于超声神经调控的新技术、新应用被开发出来。”
▲陈红教授团队利用超声，安全、非侵入地诱导小鼠和大鼠进入蛰眠样状态（图片来源：陈红教授实验室，圣路易斯华盛顿大学）
该工作是多学科交叉合作的成果，陈红教授是医学超声领域的专家，团队还包括离子通道专家Jianmin Cui（崔建民）教授、神经科学专家Alexxal Kravitz教授和Michael Bruchas教授，以及代谢研究专家Jonathan Brestoff教授。第一作者Yaoheng Yang（杨垚亨）是陈红教授团队里的博士后，他的突出贡献使这项极为挑战的研究成为可能。
参考资料：
[1] Y.H. Yang et al., Induction of a torpor-like hypothermic and hypometabolic state in rodents by ultrasound. Nature Metabolism (2023). DOI: 10.1038/s42255-023-00804-z
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