摘要：根据最新的《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》和《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht Ⅵ共识报告》提供的治疗策略，幽门螺杆菌感染的首选方案仍为铋剂四联方案。钾离子竞争性酸阻滞剂可替代质子泵抑制剂用于铋剂四联方案。高剂量双联方案疗效与铋剂四联方案相同。部分益生菌可提高铋剂四联方案根除率、减少不良反应。三联方案联合胃黏膜保护剂无法替代铋剂四联方案。
关键词：幽门螺杆菌；治疗；策略
中国幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染率高、Hp耐药问题严重，因此，在根除Hp前制订有效的治疗方案尤为重要。为进一步优化Hp感染的治疗策略，中华医学会消化病学分会Hp学组制订了《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》（以下简称“2022新指南”）。
2022新指南采用了世界卫生组织（WHO）推荐的循证医学指南制作的标准流程：（1）组建多学科临床专家组和工作组，由专家组提出并讨论确定临床问题；（2）使用PICO（population, interventions，comparisons, outcomes）方法对临床问题进行分析，确定关键结局指标；（3）工作组进行文献检索、筛查，共检索中文文献13398篇，英文文献14780篇，优选近期发表的Meta分析，如其质量高则直接引用其数据，否则自行进行Meta分析，最终共进行96组Meta分析；（4）工作组对检索到的证据进行综合、形成证据体，采用GRADE（grading of recommendations, assessment, development and evaluations, GRADE）系统评价其证据等级并展现给专家组；（5）专家组召开临床问题推荐会，确认条款的推荐强度并进行无记名投票，同意率超过80%则条款获得通过，否则需要讨论、修改并再投票，如果始终无法通过，则去除该条款。
同样在2022年，欧洲Hp与微生物学组发布了《Hp感染的处理：Maastricht Ⅵ共识报告》（以下简称“马六共识”）。作为该系列共识的第六版，马六共识由来自29个不同国家和地区的41位Hp研究领域的顶级专家共同制订。本文旨在对这两篇指南和共识的核心观点进行解读。
铋剂四联方案仍为Hp感染的首选治疗方案
铋剂四联方案包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）+铋剂+2种抗生素（表1）。近年来，全球抗生素耐药率的升高使Hp感染的根除率下降。在中国，Hp对克拉霉素的原发耐药率为20%~50%，甲硝唑为40%~70%，左氧氟沙星为20%~50%。针对这一情况，马六共识建议在首次治疗Hp感染时，应常规对克拉霉素等抗生素进行药物敏感性检测（细菌培养或分子生物学方法）以指导治疗；与之相反，2022新指南则不建议常规进行检测，但在二线治疗、难治性Hp感染和有条件进行检测的患者中，仍然推荐进行药物敏感性检测指导下的个体化治疗。
图片来源：参考文献[1]
大环内酯类（如克拉霉素）、喹诺酮类（如左氧氟沙星）和硝基咪唑类（如甲硝唑）抗生素均有继发耐药和交叉耐药特点，因此，既往有上述药物服用史者可能会诱导Hp菌株对该类药物耐药，继而降低根除成功率。2022新指南建议临床医生开具处方前，仔细询问患者这类抗生素的既往用药史，并查阅其病历记录予以确认，这是一种快速、简便、可行的初步评估细菌耐药状况的方法。需要注意的是，通过患者回忆获取的抗生素用药史信息可能不可靠，应尽量获取患者的书面或电子病历记录。
与上述3种抗菌药物高耐药率相反，Hp菌株对阿莫西林的耐药率长期保持在低水平（0~5%），原发性和继发性耐药都很少见，这是因为只有当Hp青霉素结合蛋白相关基因的多个位点同时发生突变时，才会导致阿莫西林耐药，而这种情况相当罕见。然而，临床上约30%的Hp感染者因为各种原因无法使用耐药率低的阿莫西林，其原因包括既往青霉素过敏史、青霉素皮试阳性、不具备皮试条件、不愿意皮试等，而只有5%~10%的Hp感染者存在免疫介导的过敏反应。临床医师应仔细询问相关病史，排除混杂因素，在符合临床规范要求的前提下，尽可能保留阿莫西林的使用。对于青霉素过敏的Hp感染者，2022新指南与马六共识均推荐使用不含青霉素的铋剂四联方案（见表2）。其中，用头孢呋辛替代阿莫西林用于铋剂四联方案可取得85%以上的根除率，且未导致不良反应增加。
图片来源：参考文献[1]
除阿莫西林外，中国Hp菌株对四环素（0~5%）、呋喃唑酮（0~1%）的耐药率也较低。但四环素临床可及性差，在无法获取四环素的地区可考虑使用二代四环素，如米诺环素等。作为一种半合成四环素，米诺环素脂溶性好、吸收率高，比四环素有更好的抗菌活性；其血浆清除半衰期长，1次/d或2次/d口服即可，患者依从性更高。使用米诺环素代替四环素用于铋剂四联方案，可取得同等水平甚至更高的根除率。
根据中国食品药品监督管理局2018年对呋喃唑酮说明书的修改意见，呋喃唑酮“仅用于难以根除的Hp感染”。2022新指南定义了难治性Hp感染，即连续2次及以上规范的Hp感染根除治疗后，依然未能根除成功的Hp感染。对于难治性Hp感染，2022新指南建议使用铋剂四联方案，在无条件行Hp药物敏感性检测的情况下选择未曾使用过、耐药率低的抗生素进行经验性治疗（表3）；在有条件检测时，根据检测结果选择敏感抗生素以提高根除率。
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除上述抗生素外，马六共识建议将利福布汀用于Hp感染的补救治疗，但2022新指南并不推荐该抗生素。根据世界卫生组织的统计数据，2021年中国结核病新发患者数约78万，占全球患者的7.4%；而结核病在导致人类死亡的原因中排第13位。造成结核病患者死亡的主要原因之一是抗生素耐药，而利福布汀的大规模使用可能会导致结核菌耐药率的增加。因此，2022新指南不推荐任何含利福布汀的治疗方案，以免影响结核病的有效治疗。
大量研究证实，在三联方案中使用双倍剂量PPI可增加6%~10%的根除率。故马六共识建议，在使用克拉霉素三联方案时（当地克拉霉素耐药率低于15%），双倍剂量PPI可提高疗效。但对于铋剂四联方案，常规剂量PPI即可取得令人满意的根除率，双倍剂量PPI对根除率无显著提升，故2022新指南与马六共识均不推荐在铋剂四联方案中常规使用双倍剂量PPI；而鉴于钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）抑酸作用强于PPI，故P-CAB可替代PPI用于铋剂四联方案。
作为一种胃黏膜保护剂，铋剂同样具有抗菌活性。对于Hp耐药菌株，铋剂可额外增加30%~40%的根除率，其可能的杀菌机制为：（1）沉积在Hp的细胞壁，导致其破裂；（2）与Hp的热休克蛋白以及富含组氨酸的蛋白结合，进而抑制Hp的生长；（3）通过与Hp关键蛋白的半胱氨酸残基结合，或通过干扰含巯基重要蛋白质的金属结合位点，来发挥抗菌活性；（4）破坏Hp的抗氧化反应，干扰嘌呤、嘧啶、氨基酸代谢以及柠檬酸循环，阻碍三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）产生；（5）影响Hp鞭毛的合成，阻碍细菌在胃内定植等。
高剂量双联方案疗效与铋剂四联方案相同
高剂量双联方案（阿莫西林剂量0.75 g，4次/d；标准剂量PPI 4次/d）能取得不次于铋剂四联方案的根除率，同时减少不良反应发生，因此，2022新指南和马六共识均推荐将高剂量双联疗法用于Hp感染的初次和再次治疗。然而，4次/d的服药频率可能导致患者依从性下降，故阿莫西林1.0 g，3次/d+双倍剂量PPI 2次/d也是可选的给药方案。但无论哪种方案，必须保证阿莫西林剂量≥3.0 g/d。
作为一种时间依赖性抗生素，阿莫西林在血浆中的半衰期很短，其杀菌效果取决于血浆浓度大于最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的时间百分比；与2次/d给药的常规方案相比，4次/d的给药方案能实现更大的百分比，从而达到更好的杀菌效果。此外，阿莫西林等抗生素的MIC值与胃内pH值呈负相关（见表4），4次/d口服PPI可以稳定获得足够的胃酸抑制效果，从而降低阿莫西林等抗生素的MIC值，提高其抗菌活性。
图片来源：参考文献[1]
PPI主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶系统CYP2C19和CYP3A4代谢，而CYP2C19基因在人群中存在多态性，包括快速代谢（extensive metabolite，EM）型和慢代谢（poor metabolite，PM）型。EM型患者中PPI的血浆半衰期短、抑酸作用差，可能导致Hp根除率下降。4次/d口服PPI可以稳定获得足够的胃酸抑制效果，避免CYP2C19基因多态性的影响，并防止阿莫西林在胃中被分解，增加阿莫西林的生物利用度和血药浓度。
与PPI相同，P-CAB作用于壁细胞膜上的H+/K+-ATP酶，阻碍其进行H+与K+交换，从而抑制胃酸分泌；不同的是，P-CAB抑酸效果更强、作用起效更快、血浆消除半衰期更长，且不受进食、CYP2C19基因多态性的影响。目前已有临床研究将P-CAB用于双联疗法，但未来仍需要更多高质量的研究对该方案做进一步的完善。
目前中国Hp菌株对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的原发耐药率显著增加，但仍然对阿莫西林敏感，且阿莫西林的继发性耐药罕见，高剂量双联方案的应用有助于防止抗生素的不合理使用，并减缓上述3种抗生素耐药率逐渐升高的趋势。同时，高剂量双联方案仅仅使用1种抗生素，有利于减少Hp治疗过程中的不良反应，如肠道菌群改变、体内其他细菌的继发耐药以及对身体新陈代谢的影响。此外，与铋剂四联方案相比，高剂量双联方案更为简单，有利于提高患者的依从性。
2022新指南的特点
2022新指南作为条款推荐了根据患者既往抗生素用药史调整的个体化Hp感染治疗方案，有效地提高了Hp感染根除率，为中国基层临床医生提供了切实有效的Hp感染治疗手段。
2022新指南与马六共识均明确说明，部分益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌、布拉氏酵母菌等）与铋剂四联合用可提高Hp感染根除率，并可减少腹泻等不良事件发生。在不考虑费用和方案复杂性的前提下，铋剂四联方案联合益生菌可用于肠道微生态不稳定的患者，在根除治疗之前和期间服用含乳杆菌的混合菌株至少2周。但根据现有文献证据，三联方案联合益生菌的Hp根除率和不良事件发生率与铋剂四联方案无显著差异，故2022新指南虽不支持但也不反对三联方案联合益生菌治疗。
目前尚无直接比较铋剂四联方案与三联方案联合胃黏膜保护剂的规范随机对照研究，缺乏后者提供额外临床获益的证据。结合中国国情，三联方案疗效不佳，铋剂四联方案在根除率、可接受性和可行性等方面更具有优势。故2022新指南不建议用标准三联方案联合胃黏膜保护剂来替代铋剂四联方案，而马六共识未涉及该问题。
结语
2022新指南和马六共识仍然将铋剂四联作为Hp感染的首选治疗方案，并将高剂量双联方案置于同等重要地位。另外，2022新指南创新性推荐了根据抗生素用药史调整的个体化方案，并说明了益生菌、胃黏膜保护剂的应用问题。临床医生在将新指南应用于临床时，应做到因地制宜，综合考虑当地Hp耐药率、患者用药史等因素，对指南条款进行本地化、个体化，以提高Hp根除率、降低胃癌风险。
本文刊登于《中国实用内科杂志》2023年第43卷第4期专题笔谈栏目
基金项目：幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病防治研究北京市重点实验室（BZ0371）
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：周丽雅，尹志豪
作者单位：北京大学第三医院
参考资料
[1] 周丽雅，尹志豪. 最新国内外幽门螺杆菌感染治疗策略解读[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(4): 265-268, 286.DOI：10.19538/j.nk2023040101
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