6月ODAC预告：重视儿童肿瘤患者用药的剂量优化|儿科|治疗|癌症患者|肿瘤|适应症

6月16日，2023年FDA的第四场肿瘤药物咨询委员会（ODAC）讨论即将召开，这次并不涉及具体某个药物及其适应症的申请，而是儿科肿瘤小组委员会以专题讨论会的形式召开。今天是六一儿童节，推动儿童抗肿瘤药物的研发，充分重视儿童用药的特殊性，或是给儿童肿瘤患者一份最好的礼物。

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在即将到来的6月16日，委员会将讨论与儿科肿瘤患者新药和生物制品剂量优化的有关问题。剂量优化是肿瘤药物开发的一个组成部分，对最大限度提高儿科肿瘤新药的安全性、有效性和耐受性至关重要。与儿科肿瘤学剂量优化相关的、独特的考虑因素包括：药代动力学和药效学参数随年龄和体型的变化，适合年龄的剂型需求，长期使用的潜在毒性以及儿科肿瘤的罕见性。来自欧洲药品管理局（EMA）、儿科肿瘤学研究者社区和制药行业的代表也被邀请出席。

目前，FDA官网尚未公开具体议程以及相关资料。由于儿童临床试验的特殊性，面临更多挑战，加剧了儿童药物的研发困境，导致企业研发动力不足，当前儿童抗肿瘤药物严重匮乏。去年的5月11日，ODAC同样召开了儿科肿瘤学的专题讨论会，从监管层面予以了支持和指导，在此回顾相关的内容。

2022年5月ODAC讨论重点内容整理

2003年，美国FDA颁布了《儿科研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA），要求药企申请上市的药品含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径时，均须开展儿科评估。但是，此法案实际上并没有显著改善儿童用药选择的目的。可能的主要原因有：1、获得孤儿药资格认定的药物可免于PREA的要求。2、大多治疗成人癌症（例如，乳腺癌和肺癌）的药物，只要证明这些癌症不会或很少在儿童中发生/进行这样的儿科研究缺乏可行性即可豁免。

因此，2017年8月18日颁布的《加速儿童治疗和公平研究法案（RACE）》对这一问题进行了修订。该法案要求，当药物的靶点与儿童肿瘤相关时，需在儿童群体中进行评估。RACE旨在填补PREA的不足，终止其对孤儿药免除儿科评估的相关条款。FDA相继出台的各种政策，确实改善了儿童用药情况，缩短了从首次人体研究到首次儿童研究的时间差。例如，larotrectinib（拉罗替尼）在NTRK融合儿童患者中的临床试验几乎与成人的同步进行。

FDA与美国国家癌症研究所（NCI）、ODAC儿科肿瘤委员会联合创建了两份分子靶点清单：1、与儿童肿瘤的生长或发展密切相关，可触发儿科研究要求的靶点（The relevant molecular target list）；2、与儿童肿瘤的生长或发展没有实质的相关性，可免除儿科研究的分子靶点清单（The non-relevant molecular target leading to waiver list）。对于每个新药所针对的分子靶点需具体分析，在“non-relevant”清单上的靶点药物可自动免除儿科癌症研究。但是，如果不在“relevant”清单上，也依旧需要在儿科人群中进行早期临床评估。

清单下载地址：

https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/pediatric-oncology

但同时伴随而来另一个问题：针对同一靶点会有多个同类产品，例如：PD-1/PD-L1抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、EGFR抑制剂等，而只有非常少数符合临床试验标准的儿童患者可以入组，这就给患者招募以及研究时限带来挑战。并且，具有相同作用机制药物的重复性研究对儿童患者的潜在价值实际上有限。

因此，FDA后续出台了相关行业指南（FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs: Amendments to Sec. 505B of the FD&C Act），阐述了豁免儿科研究的一些观点。主要有两个方面：

·如果没有证据能够证明，新产品与其他正在进行或已经完成儿科研究的产品相比，具有更好的药理学特性、毒性、活性，可仅纳入极少数量儿童患者参与新研究。

·具有相同分子靶点，具有相同的作用机制，已有一个或多个同类产品在儿童肿瘤患者中证明其缺乏抗肿瘤活性时，可豁免儿科研究。

在2022年5月11日的ODAC会议上，委员会成员从临床活性、非临床考虑、药理学、产品剂型和质量等进行深入讨论，就6个问题表达了观点：

▌观点一

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小组委员会成员普遍认为，“未满足的临床需求”不应显著影响对多种同类新型药物的儿科研究给予豁免请求的决定。同时也提到了与“未满足的临床需求”相平衡的其他因素，包括：疾病的罕见性和研究的可行性，毒性情况，疾病预后，以及疗效程度。

▌观点二

大多数小组委员会成员认为，在可获得的情况下，同一类药物在成人中的可比较疗效和可比较毒性数据结果，在评估一种或以上同类药物在儿童中的作用时很重要。另有委员会成员指出，了解成人和儿童恶性肿瘤之间的生物学相似性和差异性也很有帮助，可能为临床医生提供一个合理的预期，即在某些疾病中，相对疗效可能是相似的。此外，临床医生应额外考虑儿童中常见的某些毒性的相关性，例如骨髓抑制。

▌观点三

大多数小组委员会成员同意，产品质量指标、剂型和给药途径在临床获益考虑和评估多种同类产品的决定方面都很重要。另提到了其他因素：药物的相互作用，中枢神经系统渗透性，给药计划和给药频率，可口服性，以及药物与其他疗法联合使用的可能性。

▌观点四

在儿童患者中进行一种以上相同类别产品的儿科研究时，是否临床数据比临床前数据重要得多。并指出了评估疗效或毒性差异的儿科特异性临床前模型的相关性。另有成员也同意临床数据比临床前数据更重要。然而，非临床数据可能对罕见的儿科肿瘤有帮助。

▌观点五

中枢神经系统渗透是重要的，在评估是否需要对一种以上的同类药物进行儿科调查时应考虑到这一点，并提供有关药物功效的任何现有临床数据。

▌观点六

申办者应提供足够的数据，以告知评估和决策是否放弃评估多种同类药物的要求。小组委员会成员同意，在出现新数据时，这种决定也应具有灵活性。与成人患者相比，药物对儿科患者缺乏治疗活性的情况也可能是一个重要的考虑因素。

国内的相关法规或指导原则

儿童用药始终是改革和关注的热点。2015年，原国家药品监督管理总局发布《儿科人群药物临床试验技术指导原则》。2019年，《中华人民共和国药品管理法》中指出“鼓励儿童用药品的研制和创新”。NMPA也相继出台了多个指导原则，其中2020年就发布3项指导原则和1项指导原则征求意见稿，以期指导药物研发单位更科学的开展儿童用药研发，同时避免不必要的临床研究，少走弯路。

2023年3月，NMPA发布了《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》（下面简称“指导原则”），旨在为儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议。指导原则中指出，药物临床研发是一项系统而连续的工程，抗肿瘤药物的儿童适应症开发也是药物开发的一个重要部分而不是成人抗肿瘤药物开发的 “附属品”。鼓励将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计划（clinical development plan，CDP）。