5月31日,FDA官网显示,阿斯利康PARP抑制剂奥拉帕利(Lynparza)的补充新药申请(sNDA)获FDA批准,用于联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA突变(BRCAm)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成年患者。该适应症已于2022年12月在欧盟获批。

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FDA此次批准是基于III期PROpel研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(N=796),旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙(N=399)对比安慰剂联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙(N=397)治疗既往未接受化疗或新激素药物治疗的无论同源重组修复基因突变(HRRm)状态的mCRPC患者的有效性和安全性。

结果表明,在总体人群中,研究者评估的奥拉帕利组患者的中位影像学无进展生存期(rPFS)为24.8个月,而安慰剂组为16.6个月(HR=0.66;95% CI:0.54-0.81;P<0.001);盲法独立中央审查(BICR)评估的奥拉帕利组患者的rPFS为27.6个月,而安慰剂组为16.4个月(HR=0.61;95% CI:0.49-0.74)。

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研究者评估的rPFS(来源:NEJM Evidence)

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BICR评估的rPFS(来源:NEJM Evidence)

不过,HRRm亚组人群的情况显示,存在HRRm的mCRPC患者对于奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙的获益更为明显。

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注:A.有HRRm亚组,研究者评估;B.有HRRm亚组,BICR评估;

C.无HRRm亚组,研究者评估;D.无HRRm亚组,BICR评估。

此外,奥拉帕利联用阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙的安全性和耐受性良好。最常见(发生率≥20%)的不良事件(AE)是贫血(49.7%)、疲劳(38.7%)、恶心(30.7%)、背痛(21.6%)和腹泻(20.6%)。

在ASCO GU 2023会议上,阿斯利康公布了该研究的OS结果。在意向性治疗人群中,奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙组的OS为42.1个月,安慰剂组为34.7个月(成熟度47.9%;HR=0.81;95% CI:0.67-1.00;P=0.0544),无显著性差异。

在2023年4月28日举行的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议上,FDA专家组以11:1的投票结果认为该组合疗法的适用人群应该限制为伴BRCAm的mCRPC患者(见:)。最终,FDA也接受了ODAC的建议。

奥拉帕利是一款由阿斯利康自主研发的PARP1/2抑制剂,是全球首个上市的PARP抑制剂,也是首个利用DNA损伤修复通路缺陷来杀死癌细胞的靶向治疗药物。2017年7月,阿斯利康与默沙东达成战略合作协议,联合开发和商业化奥拉帕利的单药疗法及组合疗法。

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2014年12月,奥拉帕利首次在欧盟(EU)获批上市,用于一线维持治疗铂敏感的复发性BRCA突变(生殖细胞系和/或体细胞)高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,这些患者在接受铂类化疗后疾病完全缓解或部分缓解。截至今日,奥拉帕利已获批9项适应症,其中一项于2022年8月撤回(见:)。

奥拉帕利在美国获批的适应症

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在美国,前列腺癌是男性患者中第二常见的癌症。据估计,大约10-20%的晚期前列腺癌男性患者会在5年内发展为CRPC,其中至少84%的患者可能在CRPC诊断时发生转移。在临床试验中,mCRPC患者的总生存期约为3年,而在生活中甚至更短。

目前,全球共3款PARP抑制剂获批mCRPC适应症,另外两款为Rubraca(rucaparib,Clovis Oncology)和Akeega(尼拉帕利醋酸阿比特龙复方,强生)。不过,奥拉帕利是唯一一款囊获mCRPC一线及二线适应症的PARP抑制剂。

除了已上市的3款PARP抑制剂外,辉瑞他拉唑帕尼(talazoparib)也已在美国申报一线治疗mCRPC的适应症,mCRPC患者有望迎来更多的一线治疗选择。


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