近几年ADC占据国内出海项目主流，超10亿美元交易频发。过去几个月，国产ADC出海延续了去年的好势头，2023年截至5月底，包括映恩生物、信诺维、石药集团、康诺亚/乐普生物、启德医药、百力司康、礼新医药在内的多家公司已与MNC及国外Biotech达成8项合作交易。
那么，在ADC药物研发方面，国内公司有多大创新空间？国内ADC公司有做出DS-8201这样的“重磅产品”的机会吗？除了已经宣布对外合作的这些公司，国内还有哪些公司值得关注？这些公司在做怎样差异化的事情？未来可能形成怎样的优势点？
5月26日，在医药魔方携手东曜药业举办的【魔方的朋友们】《国产ADC创新空间》主题线下沙龙中，映恩生物药物研发副总裁花海清博士，糖岭生物创始人黄蔚博士， 乐普生物执行董事兼联席总经理胡朝红博士，宜联生物联合创始人、CSO蔡家强博士，同宜医药创始人、董事长兼CEO黄保华博士和启德医药创始人、董事长兼CEO秦刚博士就国产ADC技术创新、各家公司研发策略和布局考量做了精彩报告。
活动圆桌讨论环节，东曜药业CEO刘军博士作为特邀主持人，与6位报告嘉宾，共同探讨了ADC药物研发的挑战、未来突破方向以及国内公司能否引领ADC赛道等热门话题。
以下医药魔 方Pro编辑整理了圆桌讨论部分的一些精彩观点，分享给大家：
刘军：近期这么多国内Biotech ADC公司出海，这些License out合作显然是非常耀眼的。为什么相较于其它赛道，ADC赛道有如此优秀的形势出现？
蔡家强：我觉得国内的ADC是在中国新药研发浪潮中抓住机会的一个点。从2015年开始，大的MNC将ADC基本上都“下架”了。而中国2015年开始做仿制药，那时候刚刚有ADC批准上市，就仿TDM1（恩美曲妥珠单抗）。随着TDM1的浪潮，大家在做药的同时发现了很多难点。但刚好那一时间段，国外Biotech的ADC取得了突破，如毒素方面采用了喜树碱。国内的企业不管是用喜树碱还是MMAE等，都能很快抓住热点。当国外大的MNC回过头来发现失去了机会，一个办法就是买，所以买了很多。
国内大部分的企业都是从2015年开始做创新药。今天抓住了ADC，明天可能抓住了细胞治疗，后天可能抓住其它。我想国内大量的物力、人力投入，加上现在的创新也是百花齐放，相信国内在创新方面的成果很快就会显现出来。但是回过头来说，中国的ADC离创新还是有一定的距离。我们做创新药，不能因为创新把公司做垮，怎样既要创新又能活下来是药企很大的一个难题。
胡朝红：为什么这几年中国的ADC出现了这么优秀的一些技术，我觉得首先得益于蔡博提到的前期仿制的根，尤其是TDM1的biosimilar的根。与此同时，在DS-8201（T-DXd、德曲妥珠单抗）出现以后，今天几乎看到每家公司都在做8201的衍生物。
其次从速度和Engineering的角度。一是我们Engineering的能力非常强。二是我们跟进非常之快。如在临床上 CLDN18.2很经典，单抗一显示这个靶点能够成药，我们马上就跟上去了。实际上MNC没那么快，所以中国的Biotech的速度真的是incredible，这一点上每个人都要给自己鼓掌。基于整个基础研究来说，还不足以让我们真正做原创，但是做Best-in-class，我们有很强的优势。
秦刚：首先说一说我对目前中国ADC区块的理解，第一个是现在汇聚越来越多的人才，包括传统的做单抗、双抗的药物还有传统做小分子药物的同行越来越多涌入ADC领域。ADC不像TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是一个药物的门类，它就是一个设计的Concept。ADC药物实际上是一类系统集成性很高的产品。从这个角度来看，为什么中国有优势？中国就是善于系统集成。我们跨区域的供应链、技术集成、人才梯队的整合包括成本控制和壁垒的打破，我觉得我们是擅长的。另外一个优势是我们善于学习，有了任何的进展我们都可以快速地将其内在insight研究透。
刘军：接下来，ADC药物研发还有哪些创新空间或者突破方向？
胡朝红：我觉得最终还是回到Fundamental，我们到底解决什么问题，从未满足的临床需求入手。前面提到同一靶点，我们也许有一代、二代、三代。以HER2靶点为例，大家说8201是神药，那8201治疗失败的患者怎么办？每一年乳腺癌死亡的患者数也是很惊人的。这就是未满足的临床需求，即是我们需要解决的问题。所以后面的创新是要跟着这个走。包括现在做临床，我们在美国所做的临床研究也是入组8201治疗失败的患者。那你的药物在这种情况下是否能满足需求？如果不能，我们要思考后续怎样设计，不管是从抗体层面、Linker层面还是Payload层面。
黄蔚：从我个人的理解来看，首先，对于ADC来讲，其实它实际上可以有更多靶点选择，当然不一定要用抗体来靶向。
其次，现在有很多的尝试在非肿瘤的领域做ADC。包括在离子通道的环境里，针对心血管疾病和代谢性疾病，这些相关的可能会是非常广阔的领域。
还有一个方向是在Payload（主要是小分子）这块。我们理论上是有很强的小分子经验，但是真正用于ADC的小分子还是非常有限的，所以这里面也是有很大的扩展空间。当然，偶联技术也是挺重要的，可以看到有非常多各种各样定点技术的产生，我想这也要被结合起来研究，拓展更多可能。
秦刚：接下来的创新机遇来自于哪里？我想我们不要动不动就讲在新靶点方面和别人的差距，现在跨国合作这么根深蒂固，我们现在就在做跨国合作。如果你有非常好的系统集成能力，就去把靶点创新的科学家集成进来，大家最后合作，形成生态共同去开发真正满足临床需求的产品。只要把区块链整合好，这就是一个非常成功的商业模式，每个区块都会找到自己归属点，我认为这是一个趋势。别人有别人的优势，我们也有我们的优势，如何形成整合，这是一个非常好的时机。
对于中国整体的创新药来说，ADC是非常好的从Me too、Fast Follow和Best-in-class开始做起的机会，至少我们是主要的role player。不一定一家企业就要端到端，从新靶点发现到开发新的ADC药物再到商业化成功都由一家公司来做，这一命题作文对我们要求太高，不现实。
刘军：在ADC新药研发和创新过程中，最难突破和最具挑战性的阶段和点在哪里？
秦刚：这个确实是一个很难回答的问题，我们每个公司首先还是要辩证出自己差异化的点在哪里，找准位置以后再去做选择和合作，我觉得整体就会变得非常明朗。以我们Biotech来说，最困难的就是一旦产品的临床需求已经找到了，而且早期的分子设计也有苗头了，接下来该如何以最快的速度在临床上证明它。当然了，不同Biotech公司开发的策略不一样，有的是重兵押注中国市场，有的是全球化开发。如果面向海外市场，挑战就更大了。我们在临床上只能算是浅尝辄止，但是已经感受到这里面的水太深了，这样的情况下这就成为了我们的关键点。通过国际和国内的合作，能够实现资源的优势互补，可能对我们来说是最好的选择。
蔡家强：做药如同接力赛，很多人接棒。有做创新的，有做CMC的，有做临床还有做BD的，还有做上市销售的。这些当中有的是属于创新，有的是临床管理，每个点都不一样。
在创新方面，难在哪里？创新就是试错，我们的化合物，100个成1个已经很了不起了。有的公司创新强，有很多分子，你运气好就选择了最好的分子往前推。很多的东西说不清楚，难就难在你怎样设计出最好的分子，以及你相信这是最好的分子，这中间无法预测。就算是现在的AI技术，你设计了100个分子，可能你选择的就是最不好的，好的分子就扔到垃圾堆了。所以我们做药有创新的问题，有运气的问题。
此外，还有执行力的问题。执行力对我们Biotech也很重要，比如说CMC，中间有一些创新，但是更多的是在执行力。怎样懂流程和法规，把这个东西第一时间往下推，很重要。
胡朝红：我补充一点，我们这一行业是高度监管的行业，所以大家不要低估了监管对于整个药物开发的影响。做药物开发，我自己觉得从我们前端设计完了以后，这个药能不能成是有很大的幸运因素在的。它在于你临床开发的策略和时间表。因为大家也在开发，如果你执行慢了，可能后面的注册路径就没有了。
例如你前期可以说与监管机构达成一致的关键性注册临床研究要求，但是等你做出来的时候，标准疗法、对照都已经变了，那个时候监管就和你说：“Hey，I’m sorry。”值得注意的是，有的标准疗法在某种适应症上中国和国外是有区别的，那么也许中国和美国和欧洲的注册路径也不一样，所以一定要特别关注这一点。
花海清：我从国内、国外两个方面来说。首先，国内的难点就是落地，而落地涉及到两个方面，现在国内的环境对Biotech挑战还是非常大的。1）监管。ADC虽然做得很好，但是从药物形式上有什么难点？其中一点是，比较复杂，生产供应链长。可以理解从国家的监管方面，虽然这么多年非常大的进步，包括MAH的实施以及默许制一系列的政策。但是实际上对于ADC的监管，我们可以看到最近的法规包括MAH的收严，以及分段生产的不明确性，对于ADC Biotech的企业都非常具有挑战性。2）商业化。从二级市场的角度，非常看中Biotech的商业化能力。你怎样赚到钱，而非你这个产品能上市就行。这对整个公司的发展影响还是非常大的。
其次，国际方面，实际上中国企业未来不管是Biopharma还是Biotech，国际化是必然路径。而国际化的话，Biotech还不具备在国外落地的能力，所以商务拓展必然是很大的难点。怎样获得别人的信任？一旦合作开展以后，怎样去运营？也是有很多复杂的地方。这是两方面的难点，这对Biotech的挑战还是非常大的。
刘军：DS-8201是近两年最受关注的ADC药物。国内有机会产生下一个8201或者是类似的重磅药物吗？中国是否能够引领ADC这一赛道？
胡朝红：我想先不谈引领，仔细谈谈下一个8201的问题。间质性肺疾病（ILD）是它的一大痛点。去年在ASCO，我和8201做安全性的VP也聊过，他们自己也在做进一步的改良，希望能够找到衍生物，不再有ILD的情况。
其实国内有一些公司的8201衍生物，基本上可以看到没有ILD。如果从安全性上能够胜出，有效性能够维持，那也是不错的。如果在安全性上克服了8201的缺点，有效性上又比它还更好一点，就能胜出它了。应该说，现在映恩生物是有这样的态势的。
蔡家强：我想这一问题要看从什么角度来考虑，有多种不同的角度。如果你考虑8201的创新，我想这是很难的。做药要考虑从病人的需求，要从处方量考虑的话，可能中国很容易达到。比如说恒瑞的药、映恩的药，因为中国就有100万的HER2阳性、HER2低表达的患者。
从另外一个角度，有没有比HER2更好的靶点？像科伦博泰的SKB264，TROP2是一个广泛表达的抗原，很多肿瘤都有，如乳腺癌、肺癌等。为什么科伦选择这样的靶点，就是因为它广泛表达。要从患者数量角度，真的可能比8201的病人还要多。
所以，从处方量的角度我觉得中国很有可能做出来，从创新药的角度，中国还是要努力。
花海清：首先从信念上必须有。其次，从实际的角度，我们可以看到这么多和MNC和国外企业合作的交易，相信这些药都是有潜力上市的。只要上市，只要找到好的适应症和市场，就像百济的BTK抑制剂，虽然它的适应症不是很大，但是在美国上市是一个Best-in-class，这个药已经是个重磅炸弹。所以每个药只要找到位置，只要能够上市，我相信都是有机会的。
最近我也看了一些报告，大于50%的最近上市的药，最早都是Biotech做出来的，不是MNC发现的。现在这一趋势越来越强，所以ADC药物，刚才我们讲的这么多的MNC到中国来合作，我相信会有中国企业的药成为上市药物，甚至是成为重磅炸弹。
秦刚：如果单纯看8201，它现在的市场预期是奔着100亿美金以上的大药。按照欧美的市场竞争格局，中国哪家Biotech或者是药企敢说我的药也能成为美国和欧洲的SOC，这是很难的。
但是从我们开发的差异化路径，药物真正满足的临床需求，你能够汇集的病患人群的体量，你能延长的总体生存期，拿这些指标真正改善患者的用药体验这些方面考量的话，光是HER2市场，我觉得我们完全有很大的机会。而对于创新靶点，很大程度上也有一个针对适配人群的问题，很多的时候还是中国本土或者是特定区域的区域性的临床未满足需求，这些都是我们该关注的点。因为作为新药开发，一切的目标是以终为始，要从真正的未被满足的需求去看。
当然了，从商业化拓展的逻辑来说，是不是将来中国本土的药在集采的压力之下就一定没有爆发点呢？也不见得，因为还有另外的市场。我们现在的眼光看到的是欧美是一个成熟的市场，但别忘了，一带一路这里面有三、四十亿人口呢，覆盖了大量未满足的临床需求，有待开发。
刘军：刚才大家谈到不仅是药物的开发，还有监管、支付体系各方面。我觉得ADC赛道，中国最有可能和先进国家齐头并进，因为从现在来看的趋势确实是差距最小的，刚才很多的分享也都提到中美是这方面最领先的。
从技术层面来说，很多是ADC本身工艺上的挑战以及各方面很复杂，反而是中国人在这方面非常擅长以及愿意下苦工夫的。所以我觉得将来Biotech ADC出海和授权的案例会越来越多，但是是否能做出重磅炸弹，我觉得我们还是有不小的差距。
最近大家比较关注的是国内监管体系的讨论以及出台的方案。在ADC上不放开分段生产，至少现在没有明确的说可以这样做。ADC因为有高细胞毒的成分，所以监管受到非常严格的约束。其实，我们站在这一角度也是确实理解监管层面的顾虑和考虑，毕竟是要上人体试验的。
站在东曜的角度，我们是受益方。因为我们的裸抗、原研制剂都是在一个Side。但是我也提出一个看法，站在监管程度，应该考虑到他们推这些措施的背后原因，是因为整个Biotech公司也好，Pharma公司也好，GMP的合规性意识是非常薄弱的。为什么国外能够实现的政策在中国推不下去？确实是有一些潜在的问题。国外的CDMO和CMO公司有很好的GMP的质量体系，其他的企业没有好的体系是无法生存的。而在中国，参差不齐，大家的差别很大，导致监管有很大的压力，就必须采取这种甚至像一刀切的方式。其实最好的是希望整个生物医药产业界，无论是Biotech也好，Bigpharma也好，还是CDMO也好，都把这个放到重要的目标中去提升。
胡朝红：对，这一点非常赞同。我自己做CMC很多年，ADC确实整个的工艺链非常复杂。以Immunomedics 的Trodelvy为例，它在2019年1月拿到FDA拒绝上市的决定，它的临床数据是完全Approvable的，被拒绝唯一的原因是CMC。后面整个公司花大量的财力、物力、人力解决CMC的问题，整整推迟了15个月才获得了 BLA的批准。可以想见产品质量做得不过硬，工艺不过硬，最后实际上是很大的损失。
在这里，其实也是对中国的Biotech的一个提醒。如果想出海，我们和这些MNC的沟通时，它们的Due diligence是上百人的团队。CMC的团队将你每一个IND的申报、工艺的变化以及所有的东西全部翻个遍，如果你不够硬是走不出去的。所以大家一定要花时间和精力把你产品的质量和工艺做扎实了。如果你自身不具备这样的能力，找到好的CDMO去合作，一定要把这些关把好。否则你再好的数据，人家看你的CMC过不去，也不会和你合作。
刘军：展望3–5年后，ADC赛道会是怎样的景象？
秦刚：一是可以预测未来5年，无论是在全球还是中国，会集中有一批ADC药物获批，成为主流的代表性的疗法；二是“万物皆可联”有另外一个解读，即ADC药物与包括IO和传统的小分子联用，这也会形成大家司空见惯的治疗格局；三是刚才我们所探讨的这些让人感觉激动人心的一些新的方向，未来会有临床POC的数据陆陆续续出来。大概是这三个方面。
黄蔚：我认为，接下来ADC研发会越来越激烈，对于新的研发以及新的立项，尤其是同一个靶点要去挖掘它的优势。就像前面提到的，它的对标已经越来越高了，所以也可能伴随很多失败的过程。
另外，我觉得技术平台很有可能会有一个合并的过程，各类的技术会逐渐形成一些新的比较完善的体系。因为现在ADC的研发，可能需要各个公司去比较各种平台，将来有可能会整合到一定的平台里去综合地做。
胡朝红：简单总结，如果未来走向XXC（”A”不一定是抗体、”D”不一定是化药），这一领域的前景肯定是非常广阔，更多的企业会进入，更多的人才会进入。相信更多好的药物在未来的3–5年也会出来。
黄保华：过去15年，免疫治疗蓬勃发展。很多人提到ADC赛道会不会像PD-1，我认为不会，因为ADC是一个非常可拓展的新技术。我们可能对人体的免疫系统了解还不够，对于药物怎样递送还有待探索，所以我认为偶联药物的开发还有很多路可以走，我非常期待像Bi-XDC技术这样的新技术在未来几年能够带来更多突破。
花海清：如果不只看未来3–5年，把时间线拉得更长一些，从临床角度，ADC取代传统化疗可能是一个大的趋势，包括和其它药物进行联用。我们与中美的医生交流，他们中很多都支持“ADC未来将会取代化疗，成为癌症治疗的支柱”。
医药魔方Pro
新靶点 新技术 新疗法
媒体合作：15895423126
Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源； 如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。
免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
热门跟贴