5月，西曲替尼联合纳武利尤单抗二线/三线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）仍然未能击败化疗；HIF-PHI罗沙司他治疗输血依赖性低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者贫血的III期研究惨遭失败，给该药物在美国的上市之路再添“阴霾”；特那西普在治疗中重度干眼病的III期研究错失主要终点。在此，为大家筛选其中8项，以供参考。
1.Sparsentan治疗局灶节段性肾小球硬化的III期研究
5月1日，Travere Therapeutics公布了双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）sparsentan用于治疗局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的关键III期DUPLEX研究未达到显著改善肾小球滤过率（eGFR）的主要疗效终点。
Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂 (DEARA)，只需每日口服一次。该药物可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。2023年2月17日，sparsentan获FDA加速批准上市用于治疗IgA肾病，sparsentan也成为该疾病领域的首个非免疫抑制疗法。
DUPLEX是一项随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估sparsentan在原发性FSGS患者中的疗效与和安全性。本次公布的研究数据显示，与对照组厄贝沙坦治疗相比，sparsentan治疗108周后受试者肾小球滤过率（eGFR）总斜率的有利差异为每年0.3 mL/min/1.73m2 (95% CI: -1.74, 2.41)，eGFR慢性斜率的有利差异为每年0.9 mL/min/1.73m2 (95% CI: -1.27, 3.04)，主要终点无统计学意义。
研究主要终点数据（来源：Travere官网）
不过DUPLEX研究的次要终点和关键探索性终点对sparsentan有利，治疗108周后，sparsentan组蛋白尿较基线平均减少50%，而厄贝沙坦组为32%。为期两年的分析结果表明，sparsentan耐受性良好，安全性与厄贝沙坦相当。
虽然该研究未达到主要临床终点，不过该公司仍然表示将与监管机构合作，探索sparsentan在美国申报补充新药申请（sNDA）的潜在途径。该公司还计划与其合作伙伴CSL Vifor一起，与欧洲药品管理局（EMA）合作，以确定随后对sparsentan治疗FSGS的有条件上市许可（CMA）进行变更的可能性。
2.罗沙司他治疗骨髓增生异常综合征的III期研究
5月5日，FibroGen宣布roxadustat（罗沙司他）用于治疗输血依赖性低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者贫血的III期MATTERHORN研究未达到主要疗效终点。
罗沙司他是一种口服first-in-class小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和下调铁调素水平促进红细胞生成。
MATTERHORN是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入了140例患者，旨在评估罗沙司他治疗低风险输血依赖性骨髓增生异常综合征患者贫血的疗效与安全性。该研究的主要终点是在前28周治疗期间连续≥56天无需输血受试者比例，患者随访期长达52周。
研究结果表明，罗沙司他组在前28周内实现红细胞输血独立（RBC-TI）的患者比例为47.5%，而安慰剂组为33.3%（p=0.217），无显著统计学差异。安全性方面，初步安全性分析中观察到的罗沙司他不良事件情况与先前的研究结果基本一致。
罗沙司他曾一度被认为将会是一款重磅炸弹药物，一些专家认为它可以取代需要输液或注射的ESA（红系造血刺激剂）类药物。然而，FDA指出罗沙司他具有一系列安全性问题，包括血栓和严重感染，最终导致其目前尚未在美国上市。如今，GSK的daprodustat已在美国捷足先登，而罗沙司他又遭遇MDS贫血适应症临床开发失利，其在美国的上市希望似乎变得更加渺茫。
3.特那西普治疗中重度干眼病的III期研究
5月19日，HanAll Biopharma宣布Tanfanercept（特那西普）治疗中重度干眼病（DED）患者的III期VELOS-3研究没有达到中央染色评分（CCSS）或干眼评分（EDS）改善的主要终点。
Tanfanercept是一种新型、潜在first in class靶向肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的抗炎DED疗法。作为一种TNF受体片段，Tanfanercept对TNF有很强的亲和力，可用于缓解和改善干眼症状。
VELOS-3是一项美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估0.25% Tanfanercept治疗中重度DED成人患者的疗效与安全性。尽管未达到主要终点，但是Tanfanercept达到了一项次要终点指标，即泪液分泌测试达到了高度统计学意义的改善。第8周时，Tanfanercept组较基线改善10mm的患者比例为15%，而对照组仅4%（p<0.001）。安全性方面，Tanfanercept耐受性良好，与既往II期VELOS-1以及III期VELOS-2研究观察到的结果一致。
HanAll表示将继续审查VELOS-3研究的数据以及所有关于Tanfanercept研究的汇总数据，以完善下一项研究的设计。2017年9月，和铂医药引进了Tanfanercept（HBM9036）的大中华区开发、制造及商业化的权益。2022年10月，基于观察到的疗效不足趋势，和铂医药宣布结束HBM9036的中国III期临床试验，不再入组新受试者，但将继续依照临床试验方案为现有受试者进行随访。
4.Milademetan治疗脂肪肉瘤的III期研究
5月22日，Rain Oncology宣布MDM2抑制剂Milademetan（RAIN-32）治疗去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的III期MANTRA研究没有达到较标准治疗显著改善无进展生存期（PFS）的主要终点。
Milademetan是可重新激活p53的MDM2-p53复合物的口服小分子抑制剂，用于治疗MDM2扩增的晚期实体瘤。
来源：Rain Oncology官网
MANTRA研究是一项多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在评估milademetan与标准疗法trabectedin（曲贝替定）相比，在不可切除或转移性DDLPS患者中的疗效与安全性。该研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BIRC）评估的PFS，次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）等。
研究结果显示，Milademetan组mPFS为3.6个月，标准治疗组mPFS为2.2个月（HR=0.89，p=0.53），没有达到统计学显著差异的主要终点。安全性方面，Milademetan组最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括恶心、血小板减少、贫血、呕吐和中性粒细胞减少。
基于MANTRA研究数据，Rain表示不会进一步开发milademetan用于治疗DDLPS。受此消息影响，Rain Oncology当日股价大跌83%，目前市值仅剩下4000万美元。
5.Vatiquinone治疗弗立特里希氏共济失调的III期研究
5月23日，PTC Therapeutics宣布vatiquinone治疗弗立特里希氏共济失调（FA）的III期MOVE-FA研究没有达到治疗72周改善FA评分表（mFARS）评分变化的主要疗效终点。
Vatiquinone是一种15-脂氧合酶 (15-LO) 小分子抑制剂，15-LO是FA疾病进程中被破坏的能量和氧化应激通路的关键调节剂。
MOVE-FA是一项随机、安慰剂对照的III期研究，主要终点是mFARS评分的变化。研究结果显示，在主要分析人群中，经安慰剂校正后的mFARS评分变化为1.6分（p=0.14），没有达到统计学显著改善的主要终点。在对完成指定治疗72周的受试者进行的预先指定的敏感性分析中,安慰剂校正的mFARS评分变化为2.31分，表示在此期间疾病进展减缓了75%。此外，Vatiquinone治疗整体耐受性良好。
受此临床失败消息的影响，PTC基于战略评估表示将取消基因治疗临床前和早期研究项目。与此同时，该公司的首席财务官（CFO）也宣布离职。
6.西曲替尼治疗NSCLC的III期研究
5月24日，Mirati Therapeutics宣布西曲替尼（sitravatinib）联合纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期SAPPHIRE研究在最终分析中未达到显著改善患者总生存期（OS）的主要终点，详尽数据将在未来公布。
西曲替尼是一种广谱选择性小分子多激酶抑制剂，可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK），包括TAM家族受体（TYRO3，Axl，Mer），分裂家族受体（VEGFR2，KIT）和RET。
西曲替尼作用机制（来源：Mirati官网）
SAPPHIRE研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的III期研究，共纳入532例患者，旨在评估西曲替尼联合纳武利尤单抗对比多西他赛二线治疗既往接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期非鳞状NSCLC（NSQ-NSCLC）患者的有效性和安全性。虽然该研究未达到主要终点，但是Mirati表示，主要研究者（PI）可以选择继续治疗有临床获益并希望继续接受治疗的患者。
SAPPHIRE研究为西曲替尼第一项注册性III期临床试验，西曲替尼另有两项III期临床试验正在进行中，包括1）：SAFFRON-301研究（N=420）：西曲替尼联合替雷利珠单抗 vs. 多西他赛二线治疗NSCLC；2）：BGB-A317-Sitravatinib-303研究（N=684）：西曲替尼联合替雷利珠单抗治疗肝细胞癌。
2018年1月，百济神州与Mirati达成协议，以1.33亿美元的总交易额获得该产品在亚洲（除了日本）、澳大利亚、新西兰的开发、生产和商业化权益。
7.Pegcetacoplan治疗肌萎缩侧索硬化症的II期研究
5月25日，Apellis宣布其在研C3抑制剂Pegcetacoplan治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期MERIDIAN研究未达到主要终点及关键次要终点。
Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物，其可以抑制C3转化酶的形成从而从源头抑制补体通路。
MERIDIAN研究(NCT04579666)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，旨在评估pegcetacoplan治疗散发性肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的有效性和安全性。该研究患者以2:1的比例随机接受pegcetacoplan或安慰剂治疗52周，同时继续接受现有的ALS标准护理治疗。该研究的主要终点是功能和生存期综合评估(CAFS)评分。关键的次要终点包括总体功能、生存、肺功能和肌肉力量。
研究结果表明，该研究未达到主要终点及关键次要终点。安全性方面，pegcetacoplan耐受性良好，未观察到新的安全信号。完整的MERIDIAN数据集正在分析中，详细的数据预计将在未来的医学会议上公布。基于不理想的疗效数据，Apellis和Sobi计划停止Pegcetacoplan治疗ALS的临床开发计划。
8.ANX007治疗地图样萎缩的II期研究
5月24日，Annexon宣布C1q抗体药物ANX007用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的黄斑地图状萎缩（GA）患者的II期ARCHER研究未能达到主要终点。
ARCHER是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，旨在评估ANX007用于治疗继发于AMD的GA患者的疗效与安全性。该研究共招募了270名患者，按入组时GA病变大小、位置和脉络膜新生血管 (CNV) 进行分层。该研究患者随机接受ANX007每月一次（n=89）、每隔一个月一次（n=92）或假手术治疗（n=89）一年，随后是六个月的停药期。
主要终点方面，与假手术治疗相比，治疗组12个月时GA病变面积的平均变化率没有达到统计学意义改善的主要终点。在每月治疗组观察到病灶生长减少6.2%（p=0.526），每隔一个月治疗组减少1.3%（p=0.896）。
Annexon强调了ANX007有助于保护视觉功能的数据。ARCHER研究的12个月数据显示，根据最佳矫正视力（BCVA）测量，每月和每隔一个月接受ANX007治疗的患者可以防止视力丧失。每月治疗组的患者丢失15个字母的风险降低了72%，而每隔一个月治疗组的患者风险降低了48%。汇总结果表明丢失大于15个字母的风险降低了59%。安全性方面，ANX007作为每月一次和每隔一个月一次的治疗都具有良好的耐受性。
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