【2022年血液与体液案例展示入围稿件】
作者 | 翟宏1 安倍莹1 刘超英2
单位 | 吉林大学第一医院检验科：1检验科；2呼吸科
前 言
活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）主要是用于内源性凝血途径和共同凝血途径凝血功能异常的筛查试验。单独APTT延长可见于内源性凝血因子缺乏或存在病理性抗凝物质。不同原因导致的单独APTT延长决定了截然不同的治疗方案，探寻APTT延长的原因，实验室检查必不可少。本文分享一例单独APTT延长，且反复咯血老年男性患者通过实验室检查，踏“血”寻踪，最终明确反复咯血病因的诊疗全过程。
案例经过
患者，男性，66岁，间断咳血2个月余，因15小时前无明显诱因出现咯血，鲜红色，30-50mL，于2020年1月8日急诊以“肺炎”入院。于我院规律抗感染、止血、对症治疗后无咳血，3日后出院。2020年2月23日，患者咯血加重伴咳嗽1天，咯血量约100mL，鲜红色，再次收入院。
患者无发热，既往有高血压病史，无血液病家族史，无出血史，查体无阳性出血体征。否认肝炎及结核，无毒物及放射性物质接触史。吸烟40年，每天10支，无饮酒史。
影像学检查
肺CT：右肺下叶散在支气管合并感染（1月8日）。
肺炎，支气管扩张（2月23日）。
肺动脉CTA：未见明确异常。
实验室检查
血常规、血小板聚集功能、尿常规、肝功生化未见异常；ANA系列、抗中性粒细胞抗体及抗环瓜氨酸肽抗体均阴性；风湿三项、免疫五项、肿瘤标志物未见异常；痰培养正常菌群，未见结核分枝杆菌；痰脱落细胞学检测为阴性。
凝血常规中APTT明显延长，1月8日APTT为56.9sec，2月23日APTT为53.4sec（参考范围21-33sec），其他项目PT、TT及FBG结果均正常。
临床治疗使用莫西沙星、卡络磺钠、氨基己酸及血凝酶，给予规律抗感染、止血、对症及支持治疗后咯血量减少。输注凝血酶原复合物900IU，多次检测APTT仍延长无改善。患者第二次住院期间仍有间断咳嗽，咳痰，痰中带血。
临床案例分析
该患者为老年男性，无明显诱因出现反复咯血。
临床表现：间断咯血2月余，鲜红色，每日量5-10mL，加重伴咳嗽1天，出血量约100mL。
入院查体：生命体征平稳，既往有高血压史1年，最高血压165/110mmHg，口服降压药，BP：136/79mmHg。口唇、颜面无发绀，颈静脉无充盈、怒张，双肺呼吸音粗，可闻及少量啰音。
影像学检查：肺动脉CTA未见明确异常；肺CT提示双肺肺炎、右下肺支气管扩张。
实验室检查：多次单独APTT延长，进行检测内源性凝血因子，凝血因子FⅧ活性为45.6%、FⅨ活性为32.5%、FⅨ活性为14.6%，均降低。
该患者反复咯血，临床表现及影像学考虑肺炎、支扩。因患者存在APTT延长，内源性凝血因子活性减低，也不除外凝血功能异常导致的反复咯血。但该患者临床仅有咯血表现，无血液病家族史，无出血史，输注凝血酶原复合物，APTT延长无改善。全院会诊，与检验科沟通追加APTT纠正试验以明确APTT延长原因。
检验科启动APTT纠正试验，最终应用改良稀释蝰蛇毒时间（dRVVT）法，明确狼疮抗凝物阳性，狼疮抗凝物致APTT假性延长及多个内源性因子活性假性减低。
经多学科会诊，该患者诊断支气管扩张导致咯血，行支气管动脉栓塞术，术后无出血，无咯血发生，病情好转，术后5日顺利出院。
检验案例分析
接到临床医生反馈患者单独APTT延长，FVIII、FIX、FXI活性均减低，输注凝血酶原复合物，APTT延长无改善，检验科进行了以下实验。
1.启动APTT纠正试验
APTT即刻试验与孵育试验均不能纠正，提示存在非时间和温度依赖抗凝物，结果如表1所示：
表1 APTT纠正试验结果
2.应用改良稀释蝰蛇毒时间（dRVVT）法检测狼疮抗凝物
经dRVVT法检测狼疮抗凝物阳性，结果如表2所示。狼疮抗凝物为最常见干扰APTT试验假性延长的非时间和温度依赖抗凝物。
表2 dRVVT试验结果
3.多点稀释法（Multi dilution analysis，MDA）检测凝血因子活性
国内及国际相关文件推荐[1-2]凝血因子活性检测至少应涵盖三个稀释度，以排除干扰物影响。故我们针对该标本采用多点稀释法重新检测凝血因子，稀释8倍后FⅧ、FⅨ、FⅪ活性均正常，以最大稀释度测定结果报告临床。不同稀释度凝血因子活性结果如表3所示：
表3 多点稀释测定凝血因子活性结果
经过一系列试验检测该患者APTT延长及因子活性减低的真相也“水落石出”，患者体内存在的狼疮抗凝物结合了APTT试剂中的磷脂成分导致APTT试验假性延长，同时也干扰了基于APTT试验的内源凝血因子活性的检测，通过以上试验明确了该患者咯血与凝血功能无关，也解释了反复输注凝血酶原复合物但对患者咯血治疗不明显的原因。
知识拓展
狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LA）是一种抗磷脂抗体，在体外试验中，与带负电荷的磷脂或磷脂蛋白复合物结合，干扰磷脂依赖的凝血试验，导致体外APTT试验假性延长；在体内LA则是强烈的促凝物质，使人体呈现病理性高凝状态，是引发血栓形成的重要危险因素之一[3-4]。
该患者为什么会出现狼疮抗凝物阳性呢？是否为抗磷脂综合征呢？抗磷脂综合征至少满足1项临床诊断标准（血栓形成或病理妊娠）和1项实验室抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体及狼疮抗凝物）结果阳性，并至少发生两次抗磷脂抗体阳性反应，检测时间间隔不少于12周[5]。该患抗β2糖蛋白I抗体测定、抗心磷脂抗体均正常，且狼疮抗凝物阳性时间未超过12周，不满足抗磷脂综合征的诊断。
另外,肿瘤、病毒感染、服用一些药物也会引起狼疮抗凝物一过性增高，健康人群中也有4.5%-9.4%左右的阳性率[6]。该患者近一年口服降压药，是否因服用药物或是其他未知因素导致狼疮抗凝物一过性阳性，有待于进一步研究。
检验案例总结
检验过程中如发现不明原因单独APTT延长，可通过APTT纠正试验初步判断为内源性凝血因子缺乏或存在病理性抗凝物质，根据纠正试验结果进行确证试验。APTT纠正试验判读见表4：
表4 APTT纠正试验判读
其次，病理性抗凝物质干扰内源性凝血因子检测并不少见，如遇到多个内源性凝血因子减低时，应启用多点稀释法检测凝血因子，以排除病理性抗凝物质的干扰。本案例中正是因狼疮抗凝物质的存在导致APTT假性延长，进而导致基于APTT试验的内源性凝血因子活性也假性减低，干扰临床诊断。
检验科应加强与临床沟通，使临床科室充分了解检测结果可能受到的干扰因素以及各类疾病的检验路径，避免错误理解和使用检验结果，共同为患者提供更为快速、准确的诊断与治疗。
临床案例总结
该患者发病初期以咯血入院，影像学及实验室检查已排除肺肿瘤及肺结核，临床考虑支气管扩张引起的反复咯血。支气管扩张症的临床特点是反复咳嗽、咯黄痰及咯血，并不是所有的患者都会出现典型的症状。患者存在APTT延长，内源性凝血因子减低，不除外凝血功能异常导致反复咯血。但患者无鼻衄及牙龈出血，注射部位无明显渗血，除咯血外患者无其它自发出血，原发性血液系统疾病可能性小。
经检验科APTT纠正等相关实验结果证实，该患者由于体内存在狼疮抗凝物而引起APTT假性延长，干扰内源性凝血因子活性测定。且该患者无风湿类症状，抗磷脂抗体检查未见异常，无法确诊存在自身免疫疾病。临床明确诊断咯血由支气管扩张引起，行支气管动脉栓塞术，治愈顺利出院。
专家点评
许建成教授 吉林大学第一医院检验科:
在凝血常规检测中，单独某项检测结果异常并不少见。当单独出现某项结果异常时，检验科应及时与临床沟通，启动出血性疾病的实验室分析路径，帮助临床查找凝血检测结果异常的原因。该案例的实验室检查主要为单独APTT延长，检验人员启动APTT纠正试验、应用改良稀释蝰蛇毒时间法检测狼疮抗凝物、使用多点稀释法检测凝血因子等一系列试验，最终确认该患APTT延长及因子活性减低主要是由狼疮抗凝物干扰所致，明确了临床诊断，降低了医疗费用。该案例的处理措施为类似临床问题提供了分析路径，为临床提供了解决类似问题的思路和方法，值得推广与借鉴。
刘超英教授 吉林大学第一医院呼吸科:
咯血最常见的原因多为支气管扩张、肺部肿瘤、肺结核。患者反复咯血，肺部影像学表现为右肺下叶的支气管扩张、肺炎，凝血常规表现为单独APTT延长，患者咯血原因是因为支气管扩张，还是因为内源性凝血因子活性减低的凝血功能异常所致的反复咯血？需要临床医生和检验科医生的共同参与，该案例的处理措施给临床医生提供了解决问题的思路，同时该案例的成功，提示我们临床治疗过程中，要重视临床科室和辅助科室的协同作用。
参考文献
[1]WS/T 220-2002,凝血因子活性测定总则[S].
[2]National committee for clinical laboratory standards.Determination of Factor coagulant activities; A approved Guidline. Nccls Document H48-A,1997.
[3]中华医学会风湿病分会.抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(6):407-410.
[4]马睿,任静,门剑龙等.狼疮抗凝物阳性患者临床数据横断面研究[J].临床检验杂志, 2020,38(07):503-507.
[5]晏颂欣,张蜀澜,李永哲.抗磷脂抗体谱诊断抗磷脂综合征的研究进展[J].中华风湿病学杂志,2019,23(9):626-631.
[6]Mahaum N,Prete PE.Antiphospholipid antibodies in malignancy:are these pathogenic or epiphenomena? [J].J Clin Rheumatol,2011,17(8):429-431.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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