面对诊治罕见免疫缺陷病时的重重挑战，我国临床医生如何成功破局？
赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）是一种常染色体隐形遗传病，由SLC7A7基因突变导致，截至目前全球仅报告200余例案例，因此该病是典型的罕见病，已被纳入2018年我国颁布的《第一批罕见病目录》，同时LPI还是一种原发性免疫缺陷病（PID）。少数LPI患者还会出现由LPI导致的系统性红斑狼疮（SLE），截至2017年6月全球仅报道8例此类情况，患者遭受的病痛和求医问药之路上历经的艰难都可想而知。
2019年，北京协和医院宋红梅教授团队经过抽丝剥茧，以详细追问病史和规范完善的检查，确诊了一例来院求治的LPI合并SLE患儿（化名：童童），并与高博南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授团队会诊，决定对童童采用造血干细胞移植治疗。经成功移植和为期四年的随访，童童如今已完全恢复健康，相关诊治经过近期在国际著名学术期刊《过敏及临床免疫学杂志》（Journal of Allergy and Clinical Immunology，IF=14.29）发表[1]，这也是全球首例以造血干细胞移植治疗LPI的成功案例。“医学界”专门邀请到宋红梅教授与李春富教授，结合患儿诊疗经过与心得体会，探讨罕见免疫缺陷病的诊治现状。
确诊过程曲折艰难，
凸显罕见免疫病诊治“典型”困境
LPI患者的机体无法吸收及利用赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸，在摄入含上述氨基酸的蛋白质后，会出现呕吐、腹泻、喂养困难、昏迷、发育停滞、肝脾肿大、肌张力减退导致全身无力等临床症状；此外，LPI还可引起SLE、噬血细胞综合征等免疫系统的并发症[2]。童童最早于2017年在当地医院就诊时，即因典型的临床表现被初步诊断为SLE，规范治疗效果不佳，两年后童童又突发持续高热和咳嗽，一度被诊断为噬血细胞综合征和肺泡蛋白沉积症。
“患儿来到我院时已经8岁多了，距离初步诊断SLE也有两年多，当时主要有神经系统表现和狼疮肾，且已接受环磷酰胺冲击治疗和激素治疗，但效果并不是很好，也发生了与药物有关的不良反应，所以治疗比较棘手。”宋红梅教授回顾了童童来院就诊时的情况和确诊经过，“我们还发现患儿有明显的肝脾肿大，这一点用一般的SLE并不好解释，所以我们又仔细询问了病史和家族史，家属说孩子从三岁开始就有反复呼吸道感染的病史，而且从小就不喜欢蛋白质丰富的食物，还有疑似癫痫发作和在急诊昏迷的情况。”
基于上述临床表现和病史，宋红梅教授和诊疗团队认为童童可能患有某种遗传相关疾病，随即完善了血氨水平、血尿代谢和全外显子组测序等检验检查，从而发现童童携带有SLC7A7基因的复合杂合突变，为LPI这一罕见病的诊断提供了关键依据。但明确LPI的诊断，并不意味着童童能立刻摆脱病痛，因为LPI也是缺少特效治疗药物的罕见病，既往临床只能通过饮食调节为主的手段进行干预，这对临床表现较重的童童而言是远远不够的。
面对缺乏特效药物、现有药物收效不佳的棘手情况，宋红梅教授团队决定另寻对策，在一次与李春富教授团队的交流中，童童的案例被提到了。两位教授经过深入沟通和交流，决定采用造血干细胞移植作为挽救童童病情的治疗方案，这一决策又是基于哪些考量呢？
细致考量、缜密决策，
带来“全球首例”治疗成功
“虽然我们之前没有对这类疾病（LPI）做过移植，但我在做童童这例移植时，觉得有97%以上的把握。”李春富教授的充足信心，一方面来自所在团队既往对地中海贫血等疾病患者，开展大量造血干细胞移植治疗积累的丰富经验，另一方面则是深入分析LPI发病机制后，李春富教授认为，异基因造血干细胞移植有望纠正患儿血细胞的病理改变，从而改善临床表现。
李春富教授对此作了进一步解释：“LPI主要有两方面的病理改变，首先是非极化细胞病变导致的肠道、肺等症状，可通过饮食调节改善；另一方面则是非极化细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞等血液细胞的病理改变，导致了这例患者的免疫缺陷、SLE、肾病等临床表现，因此我认为通过造血干细胞移植，可以将患者的异常血细胞替换为正常细胞，相关疾病也就消失了。”
在与童童及家属充分沟通病情，并得到慈善组织在治疗费用方面的支持后，2019年10月童童从协和医院转入南方春富（儿童）血液病研究院，并于2019年11月成功接受其父提供的外周血干细胞完成移植，术后童童的发热、肝脾肿大症状及HLH相关指标即得到有效控制，SLE疾病活动度及血氨等指标也逐步改善，遂于2020年2月成功出院，并继续在协和医院接受宋红梅教授团队的规范复查及密切随访。
宋红梅教授介绍，在减停激素及免疫抑制药物后，童童没有出现疾病复发或严重的移植相关排斥反应，身体状况始终平稳，且身高发育也开始追赶同龄人，目前童童已经停用各类治疗药物，并且回到学校继续学业，可以说完全回归了正常生活，意味着造血干细胞移植治疗大获成功。
造血干细胞移植有望继续大展身手，
治疗更多免疫缺陷疾病
造血干细胞移植治疗童童取得成功，重要意义绝不仅仅在于为LPI提供了全新的治疗选择，宋红梅教授和李春富教授均认为，造血干细胞移植还有望用于其它类型PID或出生免疫缺陷（IEI）的治疗，尤其是发病机制也与免疫细胞功能异常有关的疾病。
“目前PID/IEI共包括十大类、400多种疾病，如果不能尽早确诊并进行治疗，患者的死亡率就非常高，因此通过早期筛查T细胞受体剪切环（TREC）等指标，在新生儿期来识别IEI已成为共识，而对成功确诊的患者就可以采用造血干细胞移植来治疗，目前移植相关的风险也已经明显减小。”宋红梅教授介绍道。
李春富教授则认为，很多临床医生还对免疫缺陷病“由免疫细胞功能异常导致”这一点缺乏意识，往往将患者归类为风湿免疫疾病，并未常规将造血干细胞移植纳入治疗考量，因此需要对临床工作者开展教育，贯彻造血干细胞移植有望显著改善患者临床表现，乃至实现疾病根治的意识，并且要尽量在疾病早期进行移植，最佳治疗时机可能就在患者的儿童时期。
“我们团队已经针对广义上的免疫缺陷病，如T细胞、B细胞缺乏和联合缺乏，以及淋巴细胞增殖性疾病都进行过造血干细胞移植治疗，成功率已经达到80%-90%，如果能够在移植前有效控制感染，成功率几乎是100%，例如一例免疫细胞异常导致的再生障碍性贫血患者，就在移植后病情得到明显改善，已经基本实现了治愈。”李春富教授表示，“未来我们期待能够通过改进移植技术，彻底消灭掉造血干细胞移植相关的1%死亡率并减少排异反应，让更多医生有信心把造血干细胞移植推荐给广大患者，开辟治疗免疫缺陷疾病乃至风湿免疫病的全新领域。”
专家简介
宋红梅 教授
主任医师、博士生导师
中国医学科学院北京协和医院儿科主任
中华医学会儿科委员会常委、免疫学组组长
中国医师协会儿内科医师分会副会长，儿童健康专委会副主任委员
中国药师协会罕见病用药委员会主委
中国药学会儿童药物专委会副主任委员
北京医学会儿科学委员会前任主任委员、风湿免疫学组组长
《中华儿科杂志》副总编、《中国循证儿科杂志》执行副总编、《World Journal of Pediatrics》等多个专业杂志的编委
十四五国家重点研发计划首席专家，研究方向为儿童风湿免疫性疾病，特别是自身炎症性疾病的临床与基础研究，发表国内外学术论文近200篇，牵头制定了多个儿童风湿病的诊治建议和指南
专家简介
李春富 教授
高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院院长曾任南方医科大学南方医院儿科主任、教授、硕士和博士导师
美国血液病协会会员
中华造血干细胞移植学组委员
中国国家儿童医学中心血液/肿瘤专科联盟委员
广东省地中海贫血防治协会创立者、名誉会长
2017年“宋庆龄儿科医学奖”获得者
主要从事血液病诊治，擅长儿童血液疾病包括地中海贫血(地贫）、白血病、淋巴瘤和嗜血细胞性淋巴组织细胞增多等
发表论文于《Blood》、《Blood Advance》和《Br J Haemato》、《Leukemia》等顶级学刊。近年来，曾5次在美国血液学年会（ASH）和欧洲血液学年会（EHA）上发表口头报告。已完成各类儿童造血干细胞移植近2000例
参考文献：
[1]Zhou Y, He L, Yu Z, et al. Reversal of SLE and hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by lysinuric protein intolerance through allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2023.
[2]Noguchi A, Takahashi T. Overview of symptoms and treatment for lysinuric protein intolerance[J]. Journal of Human Genetics, 2019, 64(9): 849-858.
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