抗体偶联药物ADC概念自被提出后历经百年沉浮，从逐渐进入行业视野到近年来在创新药研发领域站稳脚跟，愈发成熟。目前已经有15个ADC获批上市，在中国获批的有7个，2020年ADC产品全球市场规模约25 亿美元，可估计2027年将增至276.5亿美元。

素有“生物导弹”之称的ADC是通过偶联子将抗体和细胞毒性药物连接起来，抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，再利用毒素分子特异性杀伤肿瘤细胞，从而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性，具有极高的应用前景。

收官之战：ADC偶联技术

ADC主要由抗体、毒素以及连接子这三部分组成。肿瘤特异性单克隆抗体（mAb）决定了ADC的疗效、药代动力学和治疗指数；细胞毒性载荷是杀伤肿瘤的主力军；连接mAb和有效载荷的连接子则影响了药物稳定性和治疗窗口。偶联方式作为最后一环将三者融为一体，优秀的偶联必须足够稳定能减少ADC在血液循环中的脱靶毒性，同时也要在药物进入靶肿瘤细胞后能够及时释放药物。总得来说，偶联方式会影响到ADC的生物学活性、耐受性及药物稳定性，如这环出现异常，先前的一切技术将化为乌有。目前成熟的偶联方式常分为随机偶联和定点偶联两类。

▲ADC作用机制示意图 （图片来源：网络）

随机偶联

随机偶联是传统的连接方式，可分为基于赖氨酸的偶联和基于半胱氨酸的偶联。但随机偶联方式往往会增加ADCs的异质性，形成在抗体不同位点连接细胞毒分子和连接不同数量细胞毒分子（DAR，即药物/抗体比率）的ADCs混合物，影响到ADCs的毒性、稳定性及疗效。比如一个抗体大约含有40个赖氨酸，通过赖氨酸偶联而形成的ADC，DAR为0-8，DAR值/位点不均一。而半胱氨酸的偶联方式较赖氨酸随机偶联异质性更小，附着部位更容易预测，因此新一代的ADC药物更多采用半胱氨酸的随机偶联。但是，半胱氨酸的每个抗体最多含有8个有效负荷，生产出的ADC产品均一性依然会存在缺陷。因此，仍需要寻找新的偶联方法，同时实现减少异质性，提高均一性。

定点偶联

随着技术的迭代升级，小分子-单抗定点偶联技术应运而生，能保证将一定数目药物分子定点偶联至抗体的特定位点，在生产环节中为药物的同质性和批量生产的稳定性上了双重保险。同时将DAR值精确控制在2-4。相较于传统的化学偶联ADC，定点偶联产生的ADC能获得更好的稳定性与药动学性质，极大地规避了由于药物脱落而导致的非治疗性毒副作用，因而具有更宽的治疗窗，极具潜力成为新一代创新药物，获得药企的青睐。

迈威生物的ADC药物开发平台对定点偶联技术进行了创新改造，别具一格地构建了桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术，且这两种偶联技术的连接子均已提交了专利申请。与随机偶联技术相比，迈威生物偶联技术的偶联过程更为安全可靠，经纯化获得的偶联产物具有优秀的均一性，易于进行工艺简化与质量控制，显著扩大治疗窗口。两种不同的偶联技术均可针对不同类型的高活性小分子药物进行ADC药物开发，均适用于普通抗体IgG1，可直接使用天然抗体序列。与其他类型的抗体偶联药物相比具有更优的药代动力学和药理毒理特征。

▲图片来源：迈威生物官网

此外公司在原有ADC平台基础上进一步完善开发了新一代定点偶联技术平台IDDC™，包括偶联工艺 DARfinity™，定点连接子接头IDconnect™，新型载荷分子Mtoxin™，以及条件释放结构LysOnly™等多项系统化核心专利技术组成。基于上述系统化专利技术开发的新一代ADC药物具有更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性，以及明显的差异化优势。

技术叠buff:双抗ADC闪耀诞生

随着双抗和ADC技术的不断深入，越来越多的企业将二者的优势合二为一开发出了双抗ADC产品，随即成为肿瘤疗法界的新星宠儿。

双抗ADC的作用机制及其优势

双抗ADC具有双重优势，一方面通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，提升药物的安全性；另一方面通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，获得更好的疗效。

双抗ADC可分为双表位或双靶点ADC。双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性 ADC，能够加强受体聚集并促使靶点快速内化。双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点而设计的ADC，可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。

▲双抗ADC的作用机制及其优势

双抗ADC的工艺难点

毫无疑问，双抗ADC具有多重优势有望成为未来创新药研发的聚焦点，然而在研的双抗ADC药物并不多，大多处于临床1/2期或者是临床前，并且全球在研管线也不过数款。作为处于萌芽期的新兴事物不可避免得存在许多工艺难点摆在研究人员面前，亟待破解，主要归为以下三点：

1）在目前的研究中，能够用于双抗构建的抗体骨架分子种类较少，且靶点非常集中，仅在Her2, Her3, EGFR, MUC1等几个靶点上存在合适的可选抗体分子，缺少足够的“骨架”来快速搭建稳定表达的双抗ADC分子；

2）目前针对这些分子的抗体往往是通过阻断活性筛选获得的，其内吞活性是否满足需求，能否作为ADC药物的最佳候选抗体分子也暂未明确报告。

3）双抗药物本身在生产研发时就具有一定的错配几率，因此工艺难度较大。而在此基础上再次进行偶联反应，则进一步提升了工艺难度。

结语

在新一轮的浪潮中，ADC的特异性和细胞毒性相比前几代产品具有显著提升。然而，在开发ADC的过程中仍然存在许多挑战，需要进一步提高效力和选择性，减少脱靶副作用以及解决耐药性等问题。目前还没有双抗ADC产品被批准上市，不知首个获批上市的双抗ADC会花落谁家，让我们拭目以待。

2023年6月15日（周三）19:00-20:30，医麦客将携手Sino Biological，邀请义翘神州的邵殿慧博士、迈威生物ADC药物研究部的总监周伟先生、百奥赛图的副总经理及首席科学家杨毅博士，以“ADC及双抗ADC药物开发平台和关键技术分享”为题更加深入的探讨ADC药物开发的偶联技术与工艺考量、RenLite共轻链双抗ADC平台助力药效好安全性高的双抗ADC药物发现等最新资讯，届时欢迎各位在线交流学习！