【2022年血液与体液案例展示入围稿件】
作者 | 王欣怡1 张倩倩2
单位 | 泰达国际心血管病医院：1.检验科；2.重症医学科
前 言
本案例患者因“间断胸闷、憋气4年余”入院，入院完善相关检查，诊断“冠心病稳定性心绞痛心脏瓣膜病主动脉瓣关闭不全高血压病3级（很高危）甲状腺功能减退症”。入院后完善相关检查，给予抗凝、调脂、扩冠、减轻心脏负荷、控制血压等药物治疗。
充分评估手术指征后，在全麻体外循环下行主动脉瓣置换+冠状旁路搭桥术治疗。术后密切监测凝血指标调整抗凝药给药剂量，术后监护过程中出现凝血指标正常，但患者有出血现象。经过临床与检验沟通，针对这一现象对此病例进行了分析讨论，调整治疗方案，患者转归良好。
案例经过
患者男，65岁，因“间断胸闷、憋气4年余”入院，行主动脉瓣置换+冠状旁路搭桥，术后立即转入ICU病房，在患者抗凝治疗过程中，根据INR检测值调整华法林的用药剂量，期间华法林减量后凝血指标INR上升，且有出血症状。临床质疑检验指标准确性，经检验科与临床沟通发现治疗甲减药物优甲乐与华法林有协同作用，遂停用优甲乐并调整华法林剂量，患者凝血指标逐渐好转，不再出血。
手术后病程变化、治疗方案及措施：
患者行主动脉瓣置换+冠状旁路搭桥术术后使用华法林钠片进行抗凝治疗，间断监测凝血酶原时间APTT及凝血酶原时间国际标准化比值PT.INR，调整华法林用药剂量，维持INR目标值＜2.5（表1）。
表1 手术后华法林用药剂量和INR
术后第7天INR上升至2.4，达到出血风险临界值，输注血浆，且下调华法林用量。次日清晨检测INR不降反升为2.91，继而出现咖啡色胃液，胃液MCGBO+++，便潜血OB试验+++，表明胃肠出血，临床质疑投诉检验科检测准确性。
经检验科医师复查病患INR后仍为2.9，遂与临床沟通检查患者既往病史及其他药物使用情况，发现患者患有甲状腺减退症，术后华法林给药同时每天给予左甲状腺素钠片(优甲乐)治疗甲减症状，优甲乐能取代抗凝药华法林与血浆蛋白结合，增强后者的药效，从而导致出血风险增加。
出于患者整体病情考虑，与临床沟通后，临床逐渐减少优甲乐剂量直至停用，期间患者临床并未表现出甲减症状，甲功趋于稳定。继续监测INR调整华法林用药，患者凝血指标趋于正常，未再出现出血症状，临床检验指标与临床症状相符（表2）。
表2 术后7~14天华法林、优甲乐用药量和INR
术后出血相关治疗及凝血指标变化趋势如图1。
图1 手术后华法林、优甲乐用药量和INR变化趋势
经检验与临床沟通，发现华法林与优甲乐药效协同作用原因后逐渐减量并最终停止给药左甲状腺素，经输注血浆治疗及调整华法林用量后INR控制在1.5~2.5，患者胃液潜血、便潜血试验变为阴性，胃液颜色回归正常，不再出血。
检验案例分析
本患者华法林减量后凝血指标INR升高至2.9，且胃液潜血试验、便潜血试验均阳性（消化道出血），检查机器质控并且复查显示INR结果准确无误，检验科与临床及时沟通，查询既往史和用药医嘱，考虑患者自身合并疾病及服用药物间相互影响，发现该病患合并甲状腺减退症，给予左甲状腺素钠片治疗，左甲状腺素可以减少双香豆素类抗凝药华法林的血浆蛋白结合代谢，增强的后者抗凝作用，导致出血发生。
检验科对凝血指标INR结果进行校对，并且与临床医师沟通良好，对该例患者的病情了解，想到了共病和药效学可能，顺利找到了该患者出血原因，为临床诊断及治疗提供了有力的帮助，进一步预防了术后更严重不良出血事件的发生。
临床案例分析
本例患者术后抗凝过程中出现抗凝药减量，抗凝指标不降反升，上消化道出血的症状。在针对服用优甲乐药物甲减患者的抗凝方案中，应结合药物代谢动力学，充分考虑到优甲乐对华法药效的增强作用，密切监测INR、APTT变化，调整抗凝药物用药剂量的同时，随时观察是否出现临床出血症状，及时留存便常规、胃液等检。
结合临床症状与化验结果提示，积极预防抗凝导致的出血事件，及时给予患者治疗。在针对多种合并症患者的治疗方案上，应充分考虑到药物代谢动力学和药效间的相互作用，及时与辅助科室沟通，以更全面的指导患者个体化用药。
知识拓展
华法林是一种常用的抗凝剂，抑制维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)，进而抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X以及天然抗凝蛋白C和S的合成。华法林口服后迅速被吸收，99%与白蛋白结合参与血液循环，通过细胞色素P450系统由肝脏代谢消除[1]，半衰期约为20~60h。临床上一般根据患者的国际标准化比值(International Normalized Ratio，INR)和凝血酶原时间(ProthrombinTime，PT)来调整华法林的用药剂量[2]。
左甲状腺素钠（levothyroxine sodium,L-T4），L-T4为化学合成的产物，口服后由胃肠道吸收，吸收率高达80%，绝大部分与血浆蛋白结合，半衰期约为5~9天，是临床上治疗甲状腺功能减退的常用药物[3]。
L-T4可竞争性拮抗华法林与血浆蛋白结合位点,使游离华法林血药浓度升高,并且甲状腺素亦可增加华法林与VKORC1结合力,使凝血因子合成减少,导致华法林抗凝作用增强。甲状腺功能减退病人使用L-T4时，能增加维生素K依赖的凝血大子的降解代谢,当华法林达稳态时,给予L-T4，此时病人体内的华法林过量，病人有出血的危险[4，5]。
因此在甲状腺功能减退治疗期间，需减少华法林剂量。
案例总结
该例患者病情危重，手术后经历了波折的术后恢复过程。在抗凝问题上，出现华法林减量，而表现检验凝血指标INR上升，临床出现上消化道出血症状。检验科对凝血指标INR结果进行校对，并且与临床医师良好沟通，对该例患者的病情了解，想到了药物之间协同作用的可能，顺利找到了该患者出血原因。在临床医师与检验医师的携手合作下，及时检验各项指标，结合患者的检验结果与临床表现调整优甲乐与华法林剂量，预防了术后严重不良事件的发生，最终结局良好。
专家点评
泰达国际心血管病医院检验科 贾克刚主任技师
华法林是经典的抗凝药物，检测受饮食、药物影响。在临床实际连续减少药量后，INR检测结果偏高。临床医生投诉实验室的INR结果与实际预期不符。而后临床患者出现牙龈、鼻、消化道出血，血红蛋白下降的情况。证实了实验室检测结果的准确性，与临床症状相符。检验科医师能从华法林的基因型分析用药，并发现患者使用优甲乐对华法林协同增强。造成常规用药、甚至减量用药，依然出现INR增高，患者出血的情况。提示我们对与有其他合并症的心血管病患者，在临床用药时要提前关注其对INR检测的影响。减少临床不良事件的发生。
参考文献
[1] Bird J, Carmona C. Probable interaction between warfarin and torsemide. Ann Pharmacother. 2008 Dec;42(12):1893-8.
[2]刘俊,徐文科.心脏瓣膜置换术后伴甲状腺功能减退患者华法林抗凝治疗1例分析[J].药学与临床研究,2013,21(03):284-285.
[3]张丽,何杜朋,梁仪.生理、病理因素与合并用药对华法林抗凝疗效的影响分析[J].中国医院药学杂志,2017,37(07):629-632.
[4].Marsha F.Crader,TracyJohns, Justin K.Arnold. Warfarin Drug Interactions StatPearls,2020
[5]李中东,施孝金,王宏图.左甲状腺素钠的药物相互作用及机制初探[J].药学服务与研究,2003(01):59-61.
说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
志谢：感谢希森美康医用电子（上海）有限公司对【2022年全国检验与临床案例（血液与体液）展示活动】的大力支持！
编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
热门跟贴