图6 奥布替尼治疗MS中期分析（来源：诺诚健华官网，丰硕创投整理）
MNC啃不下的自免BTKi，诺诚健华能行吗？
1. BTKi自免曲折探索
2. 宁可做错，不能错过
3.避不开的肝毒性
4.MNC、biotch风险差异
1
BTKi自免曲折探索
BTKi是B细胞相关的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征（SS）和多发性硬化症(MS)、系统性硬化症中富有潜力的治疗手段，以及在慢性自发性荨麻疹（CSU）、天胞疮、免疫性血小板减少症等自免疾病中也展示出积极的治疗作用。
对于这样一个充满想象力的大市场，BTKi自然也受到大药企们的青睐，然而BTKi在自免领域的探索并不顺利，长达十余年至今仍旧未摘下任何果实。
2012年，新基以9.2亿美金收购Avila获得处于临床I期的类风湿性关节炎BTKi药物。2014年，吉利德引进小野制药BTKi权益，开展多项自免疾病临床研究。也是在这几年，各大巨头风风火火地将BTKi自免适应症推向临床。
经历长达十余年的临床探索，临床失败的管线以及停止开发适应症比比皆是，从图1也可以看出，早期礼来、罗氏、BMS等多家巨头布局热门适应症RA、SLE，临床基本全军折戟，赛诺菲颇受关注的天胞疮、系统性硬化症3期也以失败、停止开发告终。
图1 MNC自免BTKi管线临床布局（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）
MS则是较晚被关注的适应症，2017年，赛诺菲以4千万美元首付、8.05亿美元总额，获得Principia MS候选分子tolebrutinib全球权益；2020年，再以37亿美金收购Principia获得tolebrutinib在内3款BTKi。2021年，渤健也在21年以1.25亿美元首付9.375亿美元总额，获得奥布替尼MS与部分自免疾病大中华区外全球权益。
BTKi经历早期在RA等适应症的溃败后，MS被认为是有希望成为首个开发成功的自免适应症。MS市场的重要玩家赛诺菲、默克、罗氏、诺华均进入3期临床，那被渤健退回的奥布替尼的开发前景、风险如何呢？
2
宁可做错，不能错过
下面我们先回顾一下几项2期临床结果：
默克evobrutinib
Evobrutinib 19年发表的2期研究结果中，主要临床终点，中间剂量组75mg qd组能够显著减少Gd T1总病变数量，对比安慰剂减少70%，而高剂量组75mg bid有改善趋势但无统计学意义。次要终点，包括患者年复发率、24周无复发率、EDSS评分改善，evobrutinib各组与安慰剂间均不具有显著性差异。
图2 Evobrutinib 2期临床疗数据（来源：资料1，丰硕创投整理）
Evobrutinib 2期临床数据公布后遭到严重质疑，包括高剂量组未达终点（早期公司透露是显著性差异的），以及关键指标年化复发率不具备统计学意义。但默克最终选择了75mg bid作为3期临床剂量，更多出于改善年化复发率考虑。
安全性上，AE发生率各组间相差不算大，75mg BID组SAE发生率较高，需要注意的是，75mg BID、QD两组有一定比例患者出现肝脏转氨酶水平升高（临床无症状、可逆）是试验中患者停药的主要原因。
图3 Evobrutinib 2期临床安全性数据（来源：资料1，丰硕创投整理）
赛诺菲 tolebrutinib
Tolebrutinib作为一款脑渗透性BTKi，能够穿过血脑屏障同时抑制外周与中枢的炎症反应。脑渗透性也让BTKi在MS领域的开发引起了更多关注，后来其他公司多多少少也跟着强调这一机制。
在21年发表的2期研究结果中，对比安慰剂，tolebrutinib 60mg组治疗后患者Gd+新病变数量减少85%，Gd+病变总数减少65%，T2增强新病变数量相对减少89%。需要注意的是，赛诺菲2期试验设计较为复杂，共有8个队列包括在安慰剂前后给予的4种不同剂量tolebrutinib，且未对tolebrutinib和安慰剂间的疗效差异进行统计分析，也让临床获益的分析变得复杂。
图4 Tolebrutinib 2期临床疗效数据（来源：资料2，丰硕创投整理）
安全性上，各剂量组内AE发生率都在50%左右，与tolebrutinib相近。其中，SAE与停药发生率不高，转氨酶升高发生率为2%未导致患者停药，比tolebrutinib好不少。
图5 Tolebrutinib安全性数据（来源：资料2，丰硕创投整理）
罗氏、诺诚健华
罗氏fenebrutinib在5月末公告MS 2期临床研究到达终点，与安慰剂相比，fenebrutinib显著降低了患者Gd+ T1新发病变总数（p=0.0022），安全性与此前临床试验一致，具体数据还未公开。
诺诚健华奥布替尼的2期中期数据显示，相较安慰剂，12周50mg bid 、80 mg qd奥布替尼治疗后患者Gd+ T1累计新发病灶显著减少80.8%、92.1%。
Ocrelizumab为代表的CD20抗体打开了MS B细胞靶向治疗的新篇章，带来显著临床获益的同时占据了MS市场的重要份额。因此，BTKi作为B细胞靶向疗法的重要补充，也备受期待。已公开的数据看来，其它几款BTKi与ocrelizumab对比临床获益并不突出。尽管奥布替尼能够显著降低新发病灶数量的数据具备看点，但结合其它几款BTKi并不乐观的零散数据，奥布替尼II期临床最终结果好坏，仅凭这一点数据还难下定论。
图7 CD20单抗与BTKi治疗MS疗效比较（来源：资料1~3、公司官网，丰硕创投整理）
尽管BTKi疗效尚不明确，但MS牌桌上老玩家们都不愿放弃潜在的筹码。默克、赛诺菲踩着好坏参半2期结果往下推进3期临床；罗氏、诺华未见2期结果也早早登记开展3期临床；渤健紧跟热潮高价引入诺诚健华奥布替尼，合作终止后又快速将自研的非共价BTKi推向MS 2期临床，都大有”宁可做错，不能错过”的意思。
3
避不开的肝毒性
如果疗效尚不明确是MS开发的潜在风险，那么肝毒性便实实在在给BTKi挖了一个坑。默克公告中提及，3期临床中发现2例药物相关肝损伤病例（试验入组规模超2000例），患者无症状不需要医疗干预或住院治疗，肝酶水平在停药后恢复正常的情况下，FDA便暂停了evobrutinib美国患者入组。
赛诺菲、诺诚健华同样也出现数例可逆性肝损伤案例被暂停美国患者招募，赛诺菲同时也终止了tolebrutinib治疗重症肌无力的开发。
罗氏fenebrutinib是当前唯一进入MS 3期临床的非共价抑制剂。在CSU 2期临床中200mg bid组就有12%、4%患者出现ALT、AST水平升高（和上面默克evobrutinib II期不相上下），所以不是非共价BTKi就能避开肝毒性的风险。比较之下，反而诺华的remibrutinib在II期临床中有更低的肝毒性风险，超300例患者研究中肝酶水平升高仅1例。
图8 BTKi在自免II期临床中安全性数据（来源：资料1-6，丰硕创投整理）
4
MNC、biotch风险差异
在MS商海沉浮多年的几家MNC，其实家家都有本难念的经：渤健支柱业务MS的市场萎缩严重，重磅药物富马酸二甲酯和干扰素Avonex销售持续下滑，那他珠单抗销售增长乏力。罗氏有称霸MS市场的Ocrelizumab，但市场竞争激烈仅靠一款产品难以维持长期优势。诺华因芬戈莫德专利到期元气大伤，依靠Ofatumumab和西尼莫德的新增长才得以维持MS板块30+亿美金收入。赛诺菲大品种特立氟胺销售2020年达20.5亿欧元峰值后进入瓶颈期，同时面临2024年的专利悬崖。
BTKi若开发成功不仅能带来新的业绩增长，也能够和协同现有的MS药物形成多方位布局，更利于企业竞争巩固市场地位，创造的价值是要高于产品自身。MNC为守住积累多年的市场份额，即使BTKi存在较大的开发风险也值得一试的。
另外，MNC并非单独押注BTKi一个品种，如赛诺菲MS管线储备有CD40L抗体、RIPK1i，渤健也有包括靶向VLA4整合素在内的2款候选产品、罗氏MS则储备有一款I期研究CD20单抗。多款产品共同研发，也能够分散其中某一个品种开发失败的企业需要承担的风险。
而诺诚健华与渤健终止合作后，自己开发奥布替尼是风险远高于MNC。一方面是临床开发阶段的风险，包括药物临床失败，以及MS动辄数千人的大III期需要投入的大量资金。另一方面是商业化阶段风险，对于深耕MS市场MNC已有成熟商业化网络，BTKi临床成功后市场推广水到渠成，诺诚健华需要从零开始，加大了商业化的不确定性。
结语
BTKi在自免领域探索多年无果，MS领域几款领先产品数据欠佳，应用前景也尚不明朗，奥布替尼的开发注定是一条曲折前进的道路。新药研发早期是biotech的强项，一旦进入开发后期对人员团队、资金配置有更高的要求，这方面MNC有绝对的优势。临床风险过高，外加商业化的不确定性，让诺诚健华自己开发奥布替尼形成了风险与回报不对等的局面。
资料1、Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis
资料2、Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
资料3、Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial
资料4、Efficacy, Safety, and Pharmacodynamic Effects of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Fenebrutinib (GDC-0853) in Systemic Lupus Erythematosus: Results of a Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
资料5、Fenebrutinib in H1 antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria: a randomized phase 2 trial
资料6、Remibrutinib, a novel BTK inhibitor, demonstrates promising efficacy and safety in chronic spontaneous urticaria
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
丰硕创投成立于2019年，专注于大健康领域的投资。丰硕创投是一家以基本面研究为基础的创投，注重公司长期发展价值的挖掘。通过多维度的认知和不断自我进化构建完整的投资体系。我们有受托人基因，对资本市场有敬畏之心，把风险控制放在首位，用狙击式打法和专业的视野持续为投资人创造价值。
热门跟贴