2023年欧洲肝脏大会上,研究人员介绍了一种以选择性激活CD8+T细胞中 IL-2 通路的乙肝在研新药AB359,在临床前研究中可驱动对乙肝病毒(HBV)的抗病毒活性新数据。
优于非靶向IL-2,可重振CD8+T细胞!乙肝创新药AB359临床前新研究
CD8+T细胞,是介导针对抗HBV活性至关重要的关键细胞。然而,在长期感染的慢性HBV感染患者中,针对HBV抗原的CD8+T细胞反应可能是不足的。在重现HBV诱导的CD8+T细胞功能障碍关键特征的HBV小鼠模型中,基于 IL-2 通路疗法(而不是PD-L1检查点阻断方法)成功地挽救了CD8+T细胞功能和抗病毒免疫,这表明IL-2通路可能是一种有前景的重振CD8+T细胞免疫疗法。
不幸的是,基于IL-2创新疗法受到了多效性的限制,因为IL-2受体在许多细胞类型上广泛表达,包括调节性T细胞(Tregs)和自然杀伤细胞(NK),它们可能会分别阻挠抗病毒反应或促成毒性发生。本研究人员表示,我们开发了一种名为AB359的顺式靶向IL-2融合蛋白,它可以选择性地作用于CD8+T细胞,以评估其治疗慢性HBV的潜力。
AB359是通过将IL-2减毒突变融合蛋白与抗CD8抗体结合而产生的,并对其在人类细胞上进行活性表征。对食蟹猴注射AB359,使用流式细胞术检测其外周血药效学。AB359的小鼠替代物muAB359在HBV小鼠模型中进行了测试。
IL-2顺式靶向CD8+T细胞避免了与非靶向IL-2治疗相关的多效性,并驱动强大抗HBV免疫,来源EASL2023
结果表明,在HBV小鼠模型中,muAB359显著增加了肝脏中HBV反应性CD8+T细胞的数量,而NK和Treg的数量没有明显变化。经muAB359治疗后,扩增的HBV特异性CD8+T细胞相较于对照组来说,IFNγ和颗粒酶B的表达增强。
经muAB359治疗产生了强大的抗HBV活性:单剂量muAB359显示血清HBVDNA水平下降100倍以上,血清乙肝表面抗原(HBsAg)水平下降79%。相比之下,未靶向的非αIL-2(CTRL- IL2)表现出IL-2Rβγ高NK细胞的优先扩增,适度的CD8+T细胞扩增,以及HBV反应性CD8+T细胞在治疗后对IFNγ和颗粒酶B表达的微小变化。
因此,使用CTRL- IL2后观察到对病毒的控制效果并不理想;观察到HBVDNA水平下降9.5倍,HBsAg的水平下降37%。在食蟹猴中,AB359诱导外周血CD8+T细胞选择性扩增约20倍,而NK和Treg的数量未发生实质性变化。
研究结论:在临床前HBV模型中,通过顺式靶向选择性地向CD8+T细胞提供IL-2信号显示出相当大的抗病毒活性,其性能优于非靶向IL-2。这些数据支持AB359作为一种慢性HBV创新疗法发展。
小番健康结语:在去年2022年的美国肝病研究年会上,研究人员已经带来过一项有关AB359在HBV模型中的抗病毒活性进展。它属于一种临床前开发中的新型免疫疗法,由生物技术公司Asher Biotherapeutics(Asher Bio)的科学家发现并开发。
上面这份AB359临床前新数据,入选了本届欧肝大会最佳摘要。简述一下AB359的研发设计初衷和作用机制:
正如昨天介绍研发新型免疫疗法(在研治疗性乙肝疫苗VRON-0200)初衷那样,CD8+T细胞是被证明参与清除包括乙肝病毒(HBV)的关键细胞。虽然,在已经清除HBV感染的患者中,可以检测到功能性HBV反应性CD8+T细胞,但在慢性HBV患者中却很难检测到它们,这说明在慢性HBV感染患者中的CD8+T细胞对HBV抗原的反应可能是缺乏的!
Asher Bio公司的科学家通过在重现HBV诱导的CD8+T细胞功能障碍的临床前HBV模型中,观察到基于IL-2疗法可以减少这种CD8+T细胞的缺乏,这表明IL-2疗法可能是一种以重振对HBV免疫力有潜力的方法!AB359,它选择性地作用于CD8+T细胞,从而避免多效性,这在历史上限制了广泛作用的基于IL-2疗法的临床应用。
以上这项有关AB359新的临床前体内数据,是由Asher Bio公司的合作者,意大利圣拉斐尔科学研究所的Matteo Iannacone教授在EASL2023上报告。后续会介绍相关研究人员及Asher Bio公司科学家点评AB359。
热门跟贴