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在神经领域相关的研究中已经表明C9ORF72基因在一些神经退行性疾病发展中起到作用。C9ORF72基因的突变会增加患肌萎缩性嵴髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶型失智症(FTD)的风险，这两种神经退行性疾病将导致运动障碍、沟通障碍和其他相关的症状。
来自芝加哥大学、约翰·霍普金斯大学医学院、美国霍华德·休斯医学研究所和其他研究机构的研究团队最近进行了一项研究，旨在更好地了解 C9ORF72基因突变可能最终导致 ALS 和 FTD 发展的过程。他们的研究结果发表在Nature Neuroscience杂志上，将希望有助于改善这些复杂神经退行性疾病的治疗干预。
示意模型显示 C9ORF72-ALS/FTD 中的全局 m6A 低甲基化如何通过稳定 C9ORF72重复 RNA 和失调神经元基因表达而损害神经元功能并导致神经元死亡。来源：Nature Neuroscience (2023).
研究人员表示他们一直对识别 C9ORF72重复 RNA 代谢的修饰因子很感兴趣，C9ORF72基因的六核苷酸重复扩增是 ALS 和 FTD 最普遍的遗传原因。由于这些扩增位于非编码区，含有重复序列的 RNA 被认为是驱动疾病发病机制的一个主要因素。
研究人员一直试图从重复 RNA 中鉴定非常规生产有毒多肽蛋白的基因修饰因子，以希望可以防止这些有毒蛋白质的积累，从而减少其毒性影响。在他们之前的一项研究中进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选，以搜索二肽产生的遗传修饰因子，结果发现两种 m6A 甲基转移酶是可以调节多肽水平的候选基因。研究人员还分析了公共蛋白质组学数据，发现两种甲基转移酶在C9ORF72-ALS/FTD 患者 iPS 神经元中下调。
研究团队便启动了进一步对 m6A 失调以及这如何促进C9ORF72-ALS/FTD 中的神经退行性疾病的进一步研究。研究人员提取携带C9ORF72基因突变的死亡的 ALS/FTD 患者的组织，对患者来源的人工多能干细胞(iPSC)分化神经元(iPSNs)和死后组织进行了一系列分析。通过使用各种高通量基因测序技术，他们特别评估了称为 M6A (甲基腺苷)的 RNA 修饰，及其对整个表达的信使 RNA (mRNA)(称为转录组)的基因调控的影响，以及研究了 m6A 调控 C9重复 RNA 的分子机制。最后，研究人员通过调节 m6A 通路来测量神经元存活率来检测救援效果。这些发现揭示了一个新的 RNA 调控层，在神经退行性疾病的致病机制中起着关键作用。
总体而言，该研究小组收集的发现表明，扩增重复序列的 C9ORF72遗传序列中的 m6A 修饰促进了 RNA 通过核读取器 YTHDC1的衰变，从而调节重复序列。此外，m6A 的减少似乎促进了重复 RNA 的积累和已知与神经退行性疾病相关的毒性蛋白的编码。
通过提高 m6A 甲基化有关的有毒蛋白质，研究人员能够显著降低重复 RNA 的水平，保护他们正在研究的神经元，并降低其衰退的风险。在未来，这些结果可能为研发更有效的 ALS 和 FTD 治疗方法铺平道路，例如促进评估表转录组治疗作为潜在干预的价值的试验。
研究人员希望使用适当的小鼠模型在体内进一步测试救援效果，并尝试开发针对这一途径的药物方法。此外，希望研究在散发性 ALS 和其他神经系统疾病中涉及 RNA 代谢和 m6A 失调的潜在疾病机制。
参考资料：
1. Yini Li et al, Globally reduced N6-methyladenosine (m6A) in C9ORF72-ALS/FTD dysregulates RNA metabolism and contributes to neurodegeneration, Nature Neuroscience (2023).
2.https://medicalxpress.com/news/2023-07-unveils-rna-dysregulation-contributes-neurodegeneration.html
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