在世界范围内，肝癌是三大肿瘤致死病因之一，严重威胁了人们的生命与健康。由于肝癌发病隐匿，多数患者确诊时已经失去手术机会，药物治疗是主要的治疗选择。近年来，随着免疫抑制剂的出现，晚期肝癌治疗的选择不断增多，生存期也在稳步增长。
免疫治疗强势出击，延长生存期
2017年9月，基于CHECKMATE-040的结果，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了纳武利尤单抗(Opdivo，nivolumab)用于经索拉非尼经治疗后进展或不耐受的肝细胞癌患者，这是肝癌治疗领域率先获批的PD-1抑制剂，拉开了肝癌免疫治疗的序幕[1]。
随后一系列研究证实，免疫治疗在肝癌的二线治疗领域显现出重要作用，显著延长了肝癌患者的生存期。
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KEYNOTE-224研究结果显示，晚期肝癌患者经帕博利珠单抗(Keytruda)治疗后，44%的患者疾病稳定[2]。
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2020年公布的另一项研究数据显示，采用卡瑞利珠单抗(camrelizumab)治疗晚期肝癌的6 个月时的总生存率为74.4%，中位生存期可达14.9个月[3]。
但免疫单药治疗在晚期肝癌一线治疗领域的表现却并不突出。
基于此，研究人员将目光放到了免疫联合治疗上。
免疫联合治疗成为晚期肝癌一线治疗曙光
截止到目前，免疫治疗+抗血管生成药物，双免疫疗法等联合疗法已经成为晚期肝癌一线治疗的大势所趋，为晚期肝癌患者带来了长久的生存。
1、Tecentriq+Avastin组合疗法：提高1年生存率12.6%
2020年5月，Avastin(安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗)联合PD-L1疗法Tecentriq(特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗)的组合疗法被美国FDA批准应用于临床。目前，A+T的组合疗法已成为晚期肝癌的标准一线疗法。
IMBrave150研究结果显示，PD-L1疗法Tecentriq联合靶向药Avastin(T+A)的组合疗法可以显著改善晚期肝癌患者的预后效果，与对照组相比，可将患者死亡风险降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病无进展生存期延长1.58倍[4]。
2022年发表在《Journal of Clinical Oncology》中的研究指出，“T+A”组合疗法仍然是迄今为止报告的更有效的晚期肝癌一线治疗方案[5]。
2、Imjudo+Imfinzi：显著延长生存期
2022年10月，抗CTLA-4抗体Imjudo(tremelimumab)已经获得美国FDA批准，与抗PD-L1抗体Imfinzi(durvalumab)联用，一线治疗不可切除的肝细胞癌患者，成为肝癌治疗领域的重要选择!
研究结果显示，与对照组相比，接受双免疫疗法的肝细胞癌患者死亡风险降低了22%;中位总生存期显著延长(16.4个月 vs 13.8个月);客观缓解率增长近4倍(20.1% vs 5.1%)。且约31%的肝细胞癌患者在接受双免疫疗法的3年后仍然存活(对照组为20%)。
3、Cabometyx+Atezolizumab：生存期延长超1.6倍
2022年发表在《THE LANCET ONCOLOGY》的一项研究(COSMIC-312研究)证实，靶向药Cabometyx(卡博替尼)与抗PD-L1疗法Atezolizumab(阿替利珠单抗)联合用药方案(C+A)治疗晚期肝细胞癌效果显著，提高生存期超1.6倍!
研究结果显示，Cabometyx+Atezolizumab或可提高晚期肝癌治疗的效果，具体数据为，联合治疗组的中位无进展生存期为6.8个月，而索拉非尼组为4.2个月。
4、Opdivo+Lenvima：总生存期超2年
2022 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中，研究人员公布了IMMUNIB 试验的临床数据，该研究评估了纳武利尤单抗(Opdivo，nivolumab)联合乐伐替尼 (Lenvima)治疗晚期肝癌的效果。
研究结果显示，纳武利尤单抗联合乐伐替尼的疗法一线治疗晚期肝癌的缓解率(ORR)为28%;中位无进展生存期为9.0个月;中位总生存期为27.1个月。
5、Rivoceranib+Camrelizumab：生存期显著延长
近日，发表在国际医学期刊《柳叶刀》上的研究公布了小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Rivoceranib与PD-1抑制剂camrelizumab组合作为不可切除肝细胞癌(uHCC)一线疗法的3期试验积极结果。
研究结果显示，与标准疗法索拉非尼(sorafenib)相比，Rivoceranib+Camrelizumab组合疗法延长了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
具体数据为，联合治疗组的中位无进展生存期为5.6个月，对照组仅为3.8个月;联合治疗组的中位总生存期为22.1个月，对照组仅为15.2个月。
总而言之，免疫疗法的出现彻底改变了晚期肝癌治疗的格局，显著延长了肝癌患者的生存期。
但需要注意的是，肝癌的治疗选择需要由专业的医师根据肝癌患者的病情进行评估。因此，肝癌患者应寻找专业、权威的肝癌治疗专家进行诊治，并积极与专家进行沟通，找到合适的治疗方案。目前，日本治疗肝癌的效果十分显著，总体5年生存率达到38.1%(我国肝癌5年生存率为12.1%)[10]。
厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与日本权威医院有着深入的合作关系，可以为肝癌患者提供远程会诊及一站式出国看病服务，帮助患者找到理想的治疗方案，提高患者的预后。
参考来源：
[1]Cappuyns S, Corbett V, Yarchoan M, Finn RS, Llovet JM. Critical Appraisal of Guideline Recommendations on Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2023 Aug 3. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2677. Epub ahead of print. PMID: 37535375.
[2]Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, Verslype C, Zagonel V, Fartoux L, Vogel A, Sarker D, Verset G, Chan SL, Knox J, Daniele B, Webber AL, Ebbinghaus SW, Ma J, Siegel AB, Cheng AL, Kudo M; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):940-952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6. Epub 2018 Jun 3. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Sep;19(9):e440. PMID: 29875066.
[3]Qin S, Ren Z, Meng Z, Chen Z, Chai X, Xiong J, Bai Y, Yang L, Zhu H, Fang W, Lin X, Chen X, Li E, Wang L, Chen C, Zou J. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):571-580. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30011-5. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32112738.
[4]Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular CarcinomaRichard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D., et al., for the IMbrave150 Investigators*
[5]Bejjani AC, Finn RS. Hepatocellular Carcinoma: Pick the Winner-Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent-Based Combinations. J Clin Oncol. 2022 Jun 1:JCO2102605. doi: 10.1200/JCO.21.02605. Epub ahead of print. PMID: 35649192.
[6]FDA approves tremelimumab in combination with durvalumab for unresectable hepatocellular carcinoma | FDA
[7]Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL, Kaseb A, Qin S, Zhu AX, Chan SL, Melkadze T, Sukeepaisarnjaroen W, Breder V, Verset G, Gane E, Borbath I, Rangel JDG, Ryoo BY, Makharadze T, Merle P, Benzaghou F, Banerjee K, Hazra S, Fawcett J, Yau T. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul 4:S1470-2045(22)00326-6. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00326-6. Epub ahead of print. PMID: 35798016.
[8]IMMUNIB trial (AIO-HEP-0218/ass): A single-arm, phase II study evaluating safety and efficacy of immunotherapy nivolumab in combination with lenvatinib in advanced-stage hepatocellular carcinoma (HCC). | Journal of Clinical Oncology
[9]Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study - The Lancet
[10]Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.
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