*仅供医学专业人士阅读参考

异质性强？量身定制考虑一下。

系统性红斑狼疮（SLE）作为最常见的自身免疫性疾病之一，让许多医患陷入了漫长的“抗狼”泥沼中。SLE为何病情迁延不易治疗？究其原因，以下几条原因难逃其咎：

  • 病因复杂：SLE是一种自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、免疫紊乱、内外环境因素等，病因复杂，发病机制尚未完全清楚，使得治疗方式难以针对病因，难以根治。

  • 病情异质：SLE患者的临床表现异质性强，有的以皮肤病变为主，有的以肾炎为主，有的全身多器官受累，使得治疗难以统一，需要根据病情制定个体化治疗方案。

  • 缺乏特效药物：目前尚无针对SLE本身的特效治疗药物，主要依靠激素、免疫抑制剂等非特异性治疗，使得治疗效果难以持久，而且会产生较多不良反应。

  • 易复发难控：SLE患者即使在治疗中达到稳定缓解，也易因各种因素引发复发，使得长期管理和随访难度大，难以完全控制。

  • 器官损害难逆：SLE可累及肾脏、神经系统、血管等多个系统和器官，一旦出现严重损害，难以完全逆转，加重了疾病负担和难治性。

  • 治疗依从性差：SLE通常需要长期治疗，而激素等免疫抑制治疗会产生较多不良反应，影响了患者的依从性，使得治疗效果减弱。

目前指南推荐的SLE管理主要涉及糖皮质激素、免疫抑制剂、其他对症支持治疗、生活方式干预、定期随访等，条件允许的情况下也可进行器官移植[1]，然而随着技术升级和观念迭代，目前“粗放”管理的弊端似乎越来越显现。

图1.目前的SLE管理概览 [2] （GC：糖皮质激素，HCQ：羟氯喹，AZA：硫唑嘌呤，MMF：吗替麦考酚酯，CYP：环磷酰胺，MTX：甲氨蝶呤，Tac：他克莫司）

SLE管理的缺点有哪些

SLE的异质性和多器官受累特点给疾病的管理带来很大挑战，需要多学科间的协作，目前的主流管理方案存在以下缺点：

  • 过度依赖激素

  • 联合治疗不足

  • 手术治疗机会缺失

  • 随访不规范

  • 多学科协作不足

  • 新药研发滞后

那么SLE的管理有机会精耕细作吗，也许期待中的未来已来。

SLE的精准医疗

精准医疗的概念较多出现于肿瘤学科中，而SLE也具有精准医疗的可能性。虽然SLE的分层治疗和精准医疗是一个相当大的挑战，但是研究发现越来越多与SLE临床异质性相关的基因和表型相关位点（STAT4、IRF5、PDGF基因、HAS2、ITGAM和SLC5A11等），同时表观遗传变异（DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA）也在SLE的强异质性中发挥了重要作用。

而结合这些发现，使用流式细胞术、质量细胞术、转录组学、微阵列分析和单细胞RNA测序等技术，进行免疫分析，从而做出可预测结果的个体化治疗决策，就是SLE管理精耕细作的未来。

图2.SLE异质性相关的基因位点[2]

纵观风湿免疫病临床试验的历史，SLE往往是最容易出现阴性结果的那个——许多单克隆抗体在II期试验中似乎成功了，但在III期试验中却失败，如ustekinumab（抗IL-12–IL-23）、epratuzumab（抗CD22）、baricitinib（一种JAK抑制剂）和vitakinumab（抗IL-17）等，因此研究者们认为：根据潜在的分子病理学对SLE患者进行分层可以提高新药的临床反应率 [3] 。

SLE的精准医疗除了考虑到每个患者在遗传、环境和生活方式方面的个体差异、治疗疾病的晚期及其并发症以外，同时提供了临床症状和体征出现之前预测疾病发生的可能性，还提供了关注预防和早期干预的机会，旨在于正确的时间为正确的患者提供最好的医疗干预措施。

SLE精准医疗的应用

随着组学技术和生物信息学手段的不断跟进，SLE精准医疗更具体的应用逐渐丰富。2021年，FDA批准使用Anifrolumab（一种抗干扰素受体抗体）治疗非肾病性SLE，并批准使用新型钙调神经磷酸酶抑制剂Voclosporin治疗狼疮性肾炎（LN） [4] 。在此之前，FDA也批准了贝利木单抗（一种针对B细胞激活因子的抗体），这些新药都丰富了“抗狼“的武器库，但是如何根据免疫表型对患者进行分层，就需要精准医疗的帮助。

确定发病机制

在一名患有单基因SLE的儿童中发现了一种新的TLR7功能获得性突变，导致TLR7信号传导增强和B细胞存活异常，研究者认为这可能是SLE的关键驱动因素 [5] ，而后研究者用CRISPR技术复制这种基因异常，在小鼠模型中复制了SLE的临床表型，提供了强有力证据，表明这的确是核心发病因素。

疾病预测

遗传学影响SLE的易感性、严重程度、临床表现和对治疗的反应，细化到表观遗传方面，表观遗传修饰可影响基因表达和细胞功能，并且相关位点具有作为SLE治疗靶点的潜力。

如DNA甲基化的改变也发生在对紫外线辐射的反应中，而这与SLE发作有关 [6] 。在转基因小鼠中，T细胞中ERK途径信号传导的减少影响DNA甲基转移酶的表达并导致抗dsDNA抗体的产生 [7] 。

组蛋白乙酰化和甲基化是一种蛋白质修饰，可以影响免疫相关基因的表达，从而促进SLE中CD4+T细胞的自身反应性。低乙酰化与SLE疾病活动呈负相关，而低甲基化与SLE疾病活动呈正相关 [8] 。

MicroRNAs（miRNAs）是一类参与基因表达转录后调控的非编码RNA，尿miRNA与肾脏疾病和肾纤维化相关，未来可能作为尿液生物标志物发挥作用，有研究表明miRNAs参与调节关键的炎症通路，参与SLE的异常免疫反应 [9] 。

提高药物应答

Anifrolumab是一种单克隆抗体，通过与I型干扰素受体结合来阻断IFNα和IFNβ信号传导（已获得FDA和EMA批准），多项证据支持I型干扰素参与SLE发病，Tulip-2试验的结果表明，Anifrolumab对高干扰素标记的患者更有效，如果借助精准医疗技术，则可以使得药物应答率更高，使患者更容易获益 [4] 。

图3.SLE的精准医疗模式 [2]

总结

精准医学在SLE中的应用前景主要在于通过匹配治疗方案与具有特定特征患者来提高响应率，这种方法应该可以改善SLE的临床实践，同时一些药物的Ⅱ期试验的积极结果表明可能会用于临床SLE使用，因此也可以通过精准医疗提高试验阳性结果而增速SLE新药获批。

本质上而言，SLE精准医学的最大挑战是解决异质性。遗传分析为临床医生认知SLE复杂性提供了更广泛却不乏深入的线索。

具体而言：

  • 流式细胞术或质谱细胞术对外周血免疫表型进行检测,可以识别与疾病异质性相关的免疫细胞亚群；

  • 单细胞转录组分析彻底改变了免疫标志物分析,有潜力将这种异质性疾病依据激活的分子通路进行亚族划分；

  • 表观遗传学可以促进生物标记物候选物的发现,并筛选临床试验的患者,从而提高成功概率。

然而,虽然有证据表明治疗方法的精准医疗即将来临,但对SLE治疗的帮助仍然存在于理想中，有待更长的时间段内全世界共同解决。

参考文献：

[1] Ameer M A, Chaudhry H, Mushtaq J, et al. An overview of systemic lupus erythematosus (SLE) pathogenesis, classification, and management[J]. Cureus, 2022, 14(10).

[2]Fasano S, Milone A, Nicoletti G F, et al. Precision medicine in systemic lupus erythematosus[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2023: 1-12.

[3]Pitzalis, C., Choy, E. H. S. & Buch, M. H. Transforming clinical trials in rheumatology: towards patient-centric precision medicine. Nat. Rev. Rheumatol. 16, 590–599 (2020).

[4]Morand, E. F. et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 382, 211–221 (2020)

[5]Brown, G. J. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature 605, 349–356 (2022).

[6]De Oliveira, N. F. P., de Souza, B. F. & de Castro Coêlho, M. UV radiation and its relation to DNA methylation in epidermal cells: a review. Epigenomes 4, 23 (2020).

[7]Sawalha, A. H. et al. Defective T-cell ERK signaling induces interferon-regulated gene expression and overexpression of methylation-sensitive genes similar to lupus patients. Genes Immun. 9, 368–378 (2008).

[8]Adams, D. E. & Shao, W. H. Epigenetic alterations in immune cells of systemic lupus erythematosus and therapeutic implications. Cells 11, 506 (2022).

[9]So, B. Y. F., Yap, D. Y. H. & Chan, T. M. MicroRNAs in lupus nephritis—role in disease pathogenesis and clinical applications. Int. J. Mol. Sci. 22, 10737 (2021).

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本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：桂枝

责任编辑：芋子

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