Nat子刊：增加生物注释的大脑连接组，向个性化脑网络分析迈进|生物注释|相似性|神经元|脑区|连通性

大脑是一个错综复杂的神经网络。在现代连接组学中，我们通常将大脑连接以节点和边缘网络的形式表示，将复杂的生物细节抽象化。然而，网络节点的生物信息，可以轻松地与网络模型相结合。近日，来自Vincent Bazinet, Justine Y. Hansen & Bratislav Misic回顾了如何将注释融入连接组，以重新思考网络结构，并将大脑区域的连接模式与生物特征联系起来。

他们的综述文章发表在最新一期的nature reviews neuroscience杂志上，名为 “Towards a biologically annotated brain connectome”

成像和追踪技术的进步正逐渐呈现更详细的神经系统图。这些连接图被称为连接组，记录神经元之间的连接模式。过去15年，主流方法是将这些连接体表示成图表，其中节点代表单个神经元或神经元群，边缘代表解剖投影或功能相互作用。然而，以图表形式呈现，抽象了重要的微观结构特征。宏观连接如何与微观特征联系起来？将生物注释地图与连接体叠加，我们可以创建注释连接组，开辟了新的数据领域。

拥抱区域异质性

连接组学传统上侧重大脑区域划分及其连通性分析，但多数方法忽略了节点间的生物学差异。如今，利用组织学、成像和记录技术，我们能绘制出反映各种结构和功能属性的高分辨率大脑地图。这些地图展现了基因表达、神经递质系统、细胞特性等多维度信息。在此基础上，我们可以通过将生物标记信息整合到网络节点（图1），构建富有生物学意义的注释连接组，为大脑研究提供了丰富视角。

图1.构建带注释的连接组

注释和neural wiring

当生物特征图用于大脑网络注释时，我们不禁要问两个脑区的注释如何与它们的连接性关联。研究表明，连接的脑区在多个属性上，如基因表达、细胞结构、神经递质受体等，往往表现出更高的相似性，这可能反映了神经发育中的分子和基因组梯度效应。此外，网络理论的分类统计方法可以量化这种相似性（图2a）。尚未充分探索的是，不同生物特征的脑区是否也倾向于相连。例如，不同细胞类型或神经递质受体的神经元群体间的连接。

图2. 注释连接组的结构特征

注释和网络架构

超越统计关联，我们需关注连接组学中的网络特征。如由节点到区域形成的趋势、互联枢纽及信息集成回路等，可以从生物学角度解读。例如，大脑中枢区域通常具有精细的层次结构和活跃的代谢（图2b），可能与其功能重要性和疾病易感性相关。区域结构上，区域倾向于形成强互联集群（图2c），这些模块在微观结构特征上可能差异显著。探讨网络神经科学，结合生物注释与连接模式，可指导研究新方向。其他网络特征如连接回路（图2d），通过注释可展示如何影响信息处理。高阶结构，反映了信息串行处理能力，其形成可能受底层微结构的影响。

大脑注释增强模型

系统神经科学的核心问题之一在于探究结构连通性如何与功能连通性相关。早期研究通常假设大脑内结构与功能的耦合具有统一性，但最新发现显示这种耦合在区域间呈现出高度异质性。生物物理模型也证实了这种单模态与多模态区域耦合强度的差异。这些发现指向一个新的可能性：考虑局部差异可以帮助我们更准确地构建大脑功能模型。

事实上，最新研究表明，结合结构连接和局部生物标注的模型可以更精确地预测功能动力学（图3a），例如，考虑皮质髓鞘、神经递质受体和基因表达等因素。以Demirtaş等人的工作为例，他们通过丰富的皮层内髓鞘图，强化了生物物理神经场模型，更准确地预测了功能连接和功率谱密度。此外，疾病建模中也逐渐应用含丰富注释的连接组，例如通过特定蛋白质的基因表达差异，模拟疾病特异性蛋白的传播动态，进一步解析病理过程（图3c）。

图3. 大脑的注释增强模型

几何、拓扑和注释

如何测试生物注释与网络功能的相关性？关键挑战是排除注释与联系的空间接近性带来的背景效应。基因组梯度引导下的轴突生长与突触形成，形成重叠神经回路。这导致物理近的区域更易形成强联系，且这些区域往往共享生物特征。因此，空间自相关性是不可忽视的。幸运地，已发展多种方法来控制这一效应，如空间零模型，它通过统计参数分布揭示注释与连接之间的关系是否超出空间近性的影响。

注释相似网络

大脑连接组还可以从注释相似性角度探究。网络边缘不再是物理连接，而是大脑区域间基于特定变量的统计关联。这种相似性通常用大脑区域矩阵表示，揭示不同区域间的新联系。例如，代谢连接网络基于区域间的葡萄糖代谢关联（图4b）；而功能连接关注神经活动的时间同步性，广泛应用于fMRI和其他技术。注释相似性也适用于区域内多次测量的关联，如基因表达、受体相似性等，反映共享的生物构建块。