Neuron：急性睡眠剥夺或可抗抑郁，再添新证据！|介导|依赖性|多巴胺|抗抑郁|睡眠剥夺|神经元|躁狂

情感障碍的病理生理学，尤其是双向、周期性情感状态转换的神经回路机制仍然知之甚少。在情感障碍患者中，睡眠和昼夜节律的中断会引发躁狂发作的转变，而抑郁状态则会逆转。

睡眠和昼夜节律的改变是情感障碍的常见特征。在动物模型中，对睡眠和昼夜节奏的操纵往往会导致情感状态的变化。昼夜节律和睡眠的破坏可以再现躁狂的一系列行为特征，引发双相情感障碍患者的躁狂发作。睡眠剥夺（Sleep deprivation, SD）和时间生物学治疗可以逆转抑郁发作，这表明睡眠不足会导致情感状态的整体转换。SD是一种经验驱动的实验范式，可以促进识别情感状态转换中的潜在神经调节机制，而不依赖于广泛改变神经回路功能的全局遗传扰动或药物治疗。

多巴胺能系统的变化广泛涉及情感障碍和睡眠调节。多巴胺能神经元活动和释放的动力学调节睡眠阶段。昼夜节律调节基因的操纵改变了广泛分布的脑回路中的多巴胺能活动，产生抑郁、躁狂样或混合行为状态。

美国伊利诺伊州埃文斯顿西北大学神经生物学系Yevgenia Kozorovitskiy等在Neuron发表研究文章“Dopamine pathways mediating affective state transitions after sleep loss”，介绍了一种混合自动睡眠剥夺平台，以诱导小鼠的情感状态转换。

该研究使用行为、基因靶向和投射特异性的化学遗传学方法分析了多巴胺（DA）神经元不同亚组在状态转换中的功能，其特征是几个行为领域的活动增加和抑郁样行为减少。光学介导的与情感状态转换相关的可塑性增强的分解揭示了DA依赖的可塑性机制，该机制维持了急性睡眠缺失的抗抑郁作用。

急性睡眠不足会导致混合行为状态，表现为多动、社交和性行为增加，以及抑郁样行为减少，而这些行为的转变取决于多巴胺（DA）。该研究使用DA传感器光度法和投影靶向化学遗传学揭示了特定大脑区域DA释放增加介导了情感状态转换的不同行为变化。急性睡眠不足诱导内侧前额叶皮层树突棘密度的DA依赖性增强和未老化诱发的树突棘发生，而光学介导的可塑性增强的分解逆转了睡眠剥夺对习得性无助的抗抑郁作用。这些发现表明，全脑多巴胺能通路控制睡眠损失诱导的多模式情感状态转换。

图2. SD参与VTA-DA神经元活动后的状态转换

该研究创建了一种用于自动SD的混合方法，以评估行为状态转换的多巴胺能相关性，该行为状态转换具有跨几个行为领域的变化。该文章描述了多巴胺能网络在SD相关行为变化中的异质性参与，其中针对不同下游脑区的特定投射显示出优先参与行为的不同方面（从运动增加到性欲亢进）。此外，睡眠不足引起mPFC中多巴胺能活性特别调节的抑郁样行为的快速逆转，其中DA依赖性的树突可塑性增强维持了新的情感状态。这项研究重点研究了无病理背景的动物情感状态转换的潜在机制，揭示了多巴胺能信号的重要功能，这些功能可能与心理健康状况有关，而在小鼠中完全建模是有挑战性的。

DA神经元调节许多重要的行为学行为，包括强化、厌恶、社会奖励和完善反应，与分子上不同的DA神经元亚群的不同连接特征有关。该研究定义了四种投射特异性多巴胺能通路在急性睡眠不足诱导的情感状态转换中的功能作用。过度活跃行为表型的出现不同地涉及一种或多种途径，而从抑郁样状态的转变完全取决于mPFC中的DA。DA神经元活动的行为相关性高度依赖于环境。该研究发现，对dStr投射的DA神经元的化学遗传学抑制并不能阻断SD后的运动过度活跃。因此，DA神经元亚群在特定行为领域的参与可能因不同的行为状态而异，其由以投射特异性方式差异调节DA释放的先前经历（例如SD）形成。

图3. 睡眠剥夺影响多巴胺的自发释放

图4. 不同的DA神经元投射介导SD相关的行为转变

图5. 急性睡眠不足的抗抑郁作用需要Drd1依赖性增强树突棘的可塑性

该研究进一步研究了SD相关的习得性无助（learned Helplessness, LH）行为的抗抑郁作用。这种转变涉及启动时mPFC中DA释放的变化以及维持时Drd1介导的兴奋性突触神经可塑性的变化。这些数据共同证明了双向情感转换中DA依赖的神经可塑性机制。

该研究提出，一个专门关注情感状态不稳定的研究范式可能会为开发与理解双相情感障碍各方面相关的啮齿动物模型提供途径。在急性SD后观察到的许多行为影响是短暂的，平均持续24小时或更短，唯一的例外是LH任务的改善。鉴于先前的报告将BD与通过一个或多个投射途径的DA信号的敏感性联系起来，与BD相关的病理背景或睡眠扰动的重复经历是否通过本文所述的机制与更持久的情感状态相关还有待确定。进一步阐述了DA、神经可塑性，行为状态转换可能为情感障碍的病理生理学提供机制的见解，并为开发新的抗抑郁药和情绪稳定剂铺平道路。

目前的研究虽然将情感状态的一系列变化的诱导与分布式神经系统中多巴胺能动力学的重组和mPFC神经可塑性联系起来，但仍远未成为双相情感障碍的完整模型。