Nat子刊：神经元-少突胶质细胞在健康和恶性疾病状态下的交互机制|介导|少突|神经元|胶质瘤|胶质细胞

经验（experience）塑造大脑的结构和功能。神经系统中髓鞘基础结构的活动依赖性调节已成为儿童发育和成年期适应性变化的一个重要方面。髓鞘形成是一个丰富的动态过程，神经元活动调节少突胶质细胞前体细胞增殖、少突胶质细胞发生和某些轴突亚型和神经系统某些区域的髓鞘结构变化。这种髓鞘的可塑性以及随之而来的传导速度和神经环路动力学的变化可以有力地影响神经功能，包括学习和记忆。相反，适应性髓鞘形成调节机制的破坏可能导致认知障碍。神经元活动对正常少突胶质细胞前体细胞的强大影响表明，髓鞘可塑性的失调或“劫持”机制同样可以促进破坏性脑癌的生长。

事实上，在临床前模型中，神经元活性通过活性调节的旁分泌因子和直接的神经元-神经胶质瘤突触促进多种形式的神经胶质瘤的发病机制。神经胶质瘤与神经回路的突触整合是肿瘤生长和侵袭的核心。因此，在健康大脑中，神经元-少突胶质细胞的相互作用不仅调节神经回路结构和功能，而且神经元-神经胶质瘤的交互作用在胶质细胞恶性肿瘤的发病机制中也起着重要作用。

近日，美国斯坦福大学神经科学系Kathryn R.Taylor和Michelle Monje在Nature Reviews Neuroscience中发表重要综述，在文中，首先讨论了支撑髓鞘可塑性的健康神经元-少突胶质细胞相互作用，然后讨论了胶质细胞恶性肿瘤如何破坏和重新利用这些强大的神经元-神经胶质相互作用来驱动神经胶质瘤的病理生理学。

1.髓鞘可塑性与适应性脑功能

1.1 少突胶质细胞谱系在生命周期中的动态过程

少突胶质细胞是由少突胶质前体细胞（OPCs）产生的， OPCs是祖细胞，可以不对称分裂以自我更新，同时产生一个子少突胶质细胞，对称分裂以产生两个子少突胶质细胞，或直接分化而不增殖。OPCs除了产生有髓鞘的少突胶质细胞外，还具有与髓鞘无关的功能，包括修剪轴突和突触；因此，OPCs与小胶质细胞和星形胶质细胞一起参与突触修剪和神经回路细化。OPCs在健康啮齿动物的整个寿命中继续产生新的少突胶质细胞。遗传命运图和活体内成像研究表明，少突胶质细胞是长寿的。

1.2 调节髓鞘形成的机制

在发育或成年期间，神经元活动在多大程度上影响健康大脑中的髓鞘形成细胞并调节髓鞘结构仍然是一个争议点。神经科学中新工具的应用，如光遗传学和化学遗传学，为神经胶质生物学中的这一紧迫问题提供了有力的证据，这些证据直接证明神经元活动可以控制和调节髓鞘形成，至少在某些情况下是如此[Fig.1]。神经元活动调节的髓鞘变化在使用光遗传学和化学遗传学直接操纵神经元活动的啮齿动物模型中是明显的。

Figure 1 髓鞘可塑性：啮齿类动物模型的证据和启示

许多活性调节的分子机制已被假设为介导神经元活性对髓鞘形成细胞的影响。最近的一项研究表明，通过OPCs上的酪氨酸受体激酶B（TrkB）受体进行活性调节的脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导是皮质投射神经元髓鞘可塑性所需的机制成分。幼年期或成年期OPCs中特异性TrkB受体的缺失完全消除了OPC增殖、少突胶质细胞生成和响应皮层投射神经元活动的髓鞘变化。然而，这只是一个可能更复杂的机制的一部分，还有待充分阐明。可能就像神经元是异质的，少突胶质细胞是异质的一样，髓鞘可塑性的机制也有类似的变化。

2.恶性髓鞘可塑性：神经元-胶质瘤相互作用驱动脑瘤进展

2.1 许多胶质瘤的少突胶质细胞起源

恶性胶质瘤是儿童和成人脑肿瘤相关死亡的主要原因。在过去的十年里，对这些脑肿瘤分子生物学的理解进步完善了神经胶质瘤类型的分类。胶质瘤由一组临床和分子上不同的实体组成，在每个肿瘤内都存在异质性恶性细胞群，这些细胞群与OPCs、少突胶质细胞、星形胶质细胞以及某些肿瘤类型的神经干细胞或前体细胞表现出转录相似性[Table 1]。

Table 1 胶质瘤细胞状态的异质性驱动不同的网络通信机制

2.2 神经元活动促进神经胶质瘤的发生、生长和进展

许多形式的神经胶质瘤的干细胞群在转录上类似于OPCs，这一观察结果启发了这样一种假设，即恶性细胞可能对肿瘤微环境中的主动放电神经元具有类似的增殖反应。有研究证实，在一周内通过光遗传学提高神经元活性导致神经胶质瘤生长增加，肿瘤负担增加。进一步说明了神经元活性对高级别神经胶质瘤增殖的影响，神经胶质瘤细胞与神经元的共培养使神经胶质瘤的增殖率显著提高了数倍。

神经元活性通过活性调节的旁分泌因子驱动神经胶质瘤增殖、生长和进展[Fig.2]，包括神经胶质蛋白3（NLGN3）、脑源性神经营养因子（BDNF、胰岛素样生长因子1（IGF1）、在神经胶质瘤细胞中引起K+电流的活性调节的钾（K+）增加和真正的神经元-神经胶质瘤突触。

Figure 2 神经胶质瘤生长的神经元活性调控机制

2.3 神经元与神经胶质瘤突触

2019年两篇重要研究证明了突触前神经元轴突和突触后神经胶质瘤细胞之间存在真正的突触。AMPAR在OPCs中的特性和功能仍然有些神秘。然而，OPC表现出神经元与OPC的突触，由Ca2+可渗透的AMPARs介导，这可能影响OPC的增殖和存活。在儿童和成人高级别神经胶质瘤模型中，通过阻断AMPAR介导的神经胶质瘤突触信号，无论是在药理学上使用靶向AMPAR抗癫痫药物（perampanel），还是在遗传学上通过表达GluA2-AMPAR亚基，都能显著减少神经胶质瘤的增殖、生长和进展。

胶质瘤是一种电活性组织，以突触方式和非突触方式对神经元输入作出反应[Fig.3]。神经元和神经胶质瘤细胞之间的旁分泌和突触相互作用促进癌症细胞的增殖、侵袭和存活，推动肿瘤的发生和生长。反过来，神经胶质瘤细胞重塑神经回路，促进神经元过度兴奋，导致神经胶质瘤相关癫痫发作，并增加神经元对肿瘤的输入。

Figure 3 神经元-神经胶质瘤相互作用驱动神经胶质瘤病理生物学

总结

尽管神经元-胶质细胞相互作用在大脑发育、适应性可塑性和疾病中的重要性越来越明显，仍然存在许多紧迫的问题。阐明介导适应性少突胶质细胞反应的分子和细胞机制，对于从根本上理解神经系统的发育、可塑性和功能至关重要。这些基本机制的研究，有助于开发针对神经元-少突胶质细胞相互作用功能障碍的治疗干预措施。胶质细胞恶性肿瘤就是一个明显的例子。

除了脑癌症，神经系统和全身癌症之间的相互作用正在成为至关重要的致病机制和有前景的治疗靶点。