研究背景
髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿科患者中最常见的脑肿瘤之一，每年每100万人中有2.0-5.8例。它由至少四个不同的分子群（WNT, SHH, Group 3和Group 4）组成，具有高度不同的临床和分子特征。
TP53是一种肿瘤抑制基因，在一半以上的癌症中存在体细胞突变，但在MB中仅检测到10%-16%的体细胞TP53突变。在特定的MB组中，体细胞TP53突变在SHH组中最（(21%），特别是在SHHα或SHH-3亚组中，与SHH-婴儿和成人亚群相比，TP53突变在SHH -儿童亚群中高度富集（27%）。在MB患者中，体细胞和胚系TP53的改变都具有预后意义，在WNT-MB中，体细胞TP53突变对生存的影响尚存争议，但在SHH-MB患者中预后明显较差。
Li-Fraumeni综合征（LFS）由胚系TP53致病变异引起，占TP53突变SHH-MB病例的33%-56%。复发和继发肿瘤发生率的高度增加导致Li-Fraumeni综合征合并髓母细胞瘤（LFS-MB）患者预后不佳。放疗和DNA损伤剂被认为是继发恶性肿瘤的潜在原因，因此在LFS患者中使用它们需要在风险-收益评估中仔细权衡。
尽管临床需求很高，但对LFS-MB患者临床病程的全面研究尚缺乏，这对开发新的治疗策略提出了挑战。本研究提供了一个儿童LFS-MB患者回顾性队列的临床和分子数据，包括TP53突变状态、甲基化亚组、治疗方式、无进展时间（PFS）、总生存期（OS）、复发模式和继发肿瘤和患者生存率。
研究方法
这是一项多国、多中心（31个中心）、回顾性队列研究。纳入标准为：①21岁以下，诊断为MB；②致病性（PV, 5级）或可能致病性（LPV, 4级）TP53胚系突变。患者在1987年-2022年在各自的机构被诊断。所有患者均需要分析TP53的突变状态。
研究结果
1、LFS-MB患者的临床特点
共纳入47例患者，患者特征见表1。其中，30例接受标准强度化疗，11例接受高强度化疗，5例未接受化疗。42例接受放疗，4例未接受放疗。
MB诊断年龄范围从3岁到20.1岁（中位数9.1岁）。大多数患者为男性（31/ 47,66%）。32/45例（71.1%）肿瘤全切（GTR），13/45例（28.9%）次全切（STR）。36/47例（76.6%）肿瘤分期为M0, 11/47例（23.4%）肿瘤分期为M+ (M1-M3)。
表1：纳入研究患者的临床特征、肿瘤特征、治疗情况及生存情况汇总
2、TP53突变状态及分子特征
LFS在MB之前诊断为4/42例（9.5%），在MB之后诊断为38/42例（90.5%）。致病性TP53突变大多数（74%）为错义突变，而无义突变（1%）和移码突变（11%）的频率较低。大多数TP53突变（41/47，87%）定位在DNA结合域。
根据甲基化分析、IHC或Nanostring检测，41/41（100%）MB都归类为SHH组。28/41（68%）可用于甲基化分类，24/28（86%）归类为“SHH_3”MB，3/28（10.7%）归类为“SHH_4”组，1/28（3.5%）归类为“SHH_2”组。
超过一半的MB（22/42, 52.4%）为大细胞间变性（LCA），经典型（CMB, 8/42, 19%），促纤维增生结节型（DMB, 4/42, 9.5%)，LCA/DMB（2/42, 4.8%）, MB伴广泛结节型（MBEN, 1/42, 2.4%）、髓质上皮瘤（MEPL, 1/42, 2.4%）和未另行指定的MB（MB NOS, 4/42, 9.5%）。
3、LFS-MB患者的生存
46/47名患者中位随访时间为21个月（范围，3-161.8个月），中位PFS、EFS和OS分别为19、19和28个月。2年-和5年-PFS分别为35.5%±7.6%和20.3%±6.8%，2年-和5年-EFS分别为32.8%±7.5%和10.9%±5.1%，2年-和5年-OS分别为52.6%±8.0%和22.6%±7.2%（图1）。
图1：纳入研究患者的生存情况
在比较切除程度（全切或部分切除），转移状态（M0或M+），以及临床风险分层（低风险或高风险）时，PFS、EFS和OS均无差异（图2）。
图2：不同切除程度和转移状态与预后的关系
本文评估了治疗顺序对生存的影响，发现术后立即放疗再行化疗和放疗前先化疗的患者的生存率无差异。术后接受放疗患者的2年-PFS为39.3%±8.2%，2年-EFS为36.3%±8.1%，2年-OS为55.5%±8.4%，明显优于未接受放疗的患者（2年-OS为25%±21.1%，p < 0.05, 2年-PFS和EFS未估计）。放疗前接受化疗的患者与未接受放疗的患者相比，OS明显改善，PFS和EFS无差异（图3）。
图3：不同治疗方式与预后的关系
LFS-MB被认为是高风险的，因此经常使用包括高强度化疗和干细胞抢救在内的治疗方案。然而研究结果显示，与标准强度化疗相比，高强度化疗似乎并没有提高LFS-MB患者的生存（图3）。这些结果仍然需要谨慎解释，因为可能受其它非独立因素，如残余肿瘤和/或转移的影响。但长期LFS-MB幸存者的主要担忧仍然是随后的恶性肿瘤，这可能与具有致突变作用的化疗负担有关，可能会对HI的利益/风险平衡产生影响。
由于放疗也可能导致放射诱导的恶性肿瘤，因此许多与LFS相关的恶性肿瘤都考虑避免或严格限制放疗。在此项研究中，在原发性MB治疗期间接受放疗的患者的预后明显好于未接受放疗的患者。因此，该研究不支持患者回避放射治疗。
LFS-MB患者继发恶性肿瘤的发病率（20%）和死亡率（整个队列为18%，继发恶性肿瘤病例为67%）与一般LFS人群相似（分别为15%-48%和18%）。
除了继发肿瘤外，LFS还具有较高的复发率。在此研究中，大多数病例（57%）出现了MB复发，这与一般TP53突变型SHH-MB患者群体的复发率（58.5%-100%）相似，显著高于所有SHH-MB的复发率（28%）。总之，由于继发恶性肿瘤导致的死亡通常比MB相关死亡发生得晚，而且频率更低，因此应优先考虑有效治疗原发性MB疾病。
研究结论
LFS-MB患者预后不佳。在本队列中，放疗显著提高了生存率，而化疗强度不影响其临床结果。需要前瞻性的临床数据收集和开发新的治疗方法来改善LFS-MB患者的预后。
参考文献：
Kolodziejczak AS, Guerrini-Rousseau L, Planchon JM, et al. Clinical outcome of pediatric medulloblastoma patients with Li-Fraumeni syndrome. Neuro Oncol. 2023;noad114.
敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。
撰稿：祁少培
审校：张俊平，盖菁菁
排版：张静静
热门跟贴