RANO 2.0标准制定背景
在胶质瘤不同临床试验中应用RANO-HGG、mRANO和iRANO等不同反应评价标准，可能会出现不一致的疗效评估结果。一项针对胶质母细胞瘤的多中心研究发现，不同评价标准在PFS或PFS与OS的相关性之间均没有统计学差异。此外，2021年WHO制定了CNS肿瘤分类新标准，根据是否强化来区分肿瘤级别高低的传统方法不再适用。鉴于此，RANO整合RANO-HGG和RANO-LGG标准，形成统一的胶质瘤治疗的疗效评价标准RANO2.0。
RANO 2.0适用于胶质母细胞瘤、各个级别IDH突变胶质瘤和其他胶质瘤类型，并且对于各种特殊治疗方式均适用。
RANO 2.0的评估方法
1.二维测量 vs 三维体积测量
目前还没有证据表明体积分析比二维测量具有明确优势。RANO 2.0仍推荐二维肿瘤测量作为主要的测量方法，如果条件允许，也可以使用体积测量方法。需要指出的是，对于任何特定试验，应为所有接受治疗的患者预先指定二维测量或三维体积测量，以确保一致性。在三维体积测量中，部分缓解（PR）的定义为体积减少65%，相当于目前标准中的面积减少50%；疾病进展（PD）的定义为体积增加40%，相当于面积增加25%。
表. 疗效评价时双边乘积与体积变化的对应关系
2.可测量和不可测量的病灶
（1）可测量病灶：被定义为MRI上显示为边界清晰的增强或非增强病变，单个层面上两垂直直径均≥10mm，在两个或多个层面可见，层厚≤4mm，层间距0mm。二维测量时应选择病变范围最大平面（轴位、冠位或矢状位）。
三维体积测量时，可测量病灶为在所有三个正交方向上具有至少1cm的增强或非增强病灶。
不推荐MRI扫描层面较厚，但是遇到这种情况，基线可测量病灶的两垂直直径应至少为层厚和层间距的两倍（即如果层厚为5mm，层间距为1.5mm，则两垂直直径上肿瘤至少为13mm）。
囊腔或术腔周围肿瘤的测量仍然具有挑战性。这种病变通常应被认为是不可测量的，除非有直径≥10×10mm的结节成分。在确定治疗反应时，不应测量囊腔或术腔。
（2）不可测量病灶：被定义为仅一维可测量或边界不清或最大垂直直径<10mm的病灶。如果患者手术全切，后续治疗中最佳影像学疗效评价为疾病稳定（SD），直至出现新病灶。因此，只有存在可测量病灶的患者才能被纳入总体有效率的评估，而没有可测量病灶的患者可以纳入其他结果的评估，如出现终点事件的时间（如无进展生存时间或总生存时间）和临床功能。
3.靶病灶
当存在多个可测量病灶时，对于仅评估增强病灶或非增强病灶的研究，应至少测量2个，但不超过3个病灶作为靶病灶；对于同时需要测量增强病灶和非增强病灶的研究，需要测量的靶病灶包括最多2个增强病灶和最多2个非增强病灶。增强病灶可发生在非增强性病灶中。应确定这些病灶的垂直直径乘积的总和。
靶病灶的选择：通常，应选择最大的增大的病灶，还应该是可重复测量的病灶。有时，最大的病变可能无法进行可重复测量，应选择可重复测量的下一个最大病灶。对于有多个病灶的患者，无论其相对大小如何，都应选择不断增大的病变作为靶病灶。
靶病灶的确定流程如下：
4.基线MRI
RANO 2.0建议以放疗结束后4周左右（21-35天）的MRI扫描作为新诊断胶质瘤疗效评价的基线扫描。对于放疗后基线MRI扫描前已经出现病情严重恶化的患者，可以因临床进展退出临床研究。对于未接受放射治疗的新诊断胶质瘤患者，将手术切除后，辅助治疗前的MRI扫描作为基线扫描。对于复发胶质瘤患者，将治疗前的MRI扫描作为基线扫描。
一般来说，基线MRI扫描应尽可能与治疗时间临近，最长间隔时间不超过14天，特别是对于胶质母细胞瘤的患者。尽管不再将术后即刻MRI作为治疗反应评价的基线扫描，但是术后即刻扫描对于发现手术并发症和确定手术切除程度等仍有着重要意义。
5.复发/进展性疾病临床试验的准入标准
RANO 2.0建议在皮质类固醇激素剂量稳定或增加的情况下，病变最大垂直径乘积增加大于25%，或体积增大超过40%，或出现新的可测量病灶，可以纳入复发性疾病的临床试验。仅临床症状恶化或仅皮质类固醇剂量增加，不足以诊断为疾病进展。
鉴于确定影像学进展的挑战性，RANO 2.0建议，对复发性胶质母细胞瘤和WHO 4级IDH突变型星形细胞瘤，常规进行至少3个月的神经影像学观察。对WHO 2级和3级IDH突变型胶质瘤和其他神经胶质瘤的患者，常规进行至少12个月的神经影像学检查，然后才可以确定为疾病进展，方可纳入相应的临床研究。
由于胶质母细胞瘤放化疗后的前12周假性进展的发生率很高（30%-40%），由于在此期间，影像学变化与疾病进展（PD）和生存之间相关性差，所以，RANO2.0建议，同步放化疗后12周内，如果影像学提示进展（与前次扫描相比，面积增加≥25%或体积增加≥40%），但患者临床症状稳定，在患者需要退出研究之前，应每隔4-8周后重复MRI扫描以确认进展。如果后续成像支持真实的肿瘤进展，则进展日期应追溯到首次测量进展时的扫描时间。在放疗结束后的前12周内出现进展的患者应被排除在复发性疾病的临床试验之外，除非进展明显超出放射范围或经组织病理学确认进展。
目前，病理学在区分进展和假性进展方面的可靠性有限，RANO工作组正在解决这一问题。先进的成像技术，如扩散MRI、灌注MRI、氨基酸PET等可能有助于区分进展和假性进展，但是在正式纳入RANO2.0之前还需要进一步验证。
对于IDH突变型胶质瘤和其他神经胶质瘤，假性进展的时间范围可能远远超过3个月。对于这些肿瘤，RANO2.0建议在放疗完成后的3个月时再确认是否为进展，并在进入复发性肿瘤试验之前的最后时间点再次扫描确认进展。
6.影像学反应和进展的定义
对于新诊断的正在接受放射治疗的胶质瘤患者，影像学反应必须与治疗前基线或放疗后首次扫描时获得的肿瘤测量结果进行比较来确定。部分反应（PR）定义为与基线相比，所有可测量靶病灶的垂直直径乘积之和减少≥50%，或体积减少≥65%，在皮质类固醇剂量稳定或减少的情况下持续至少4周。
疾病进展（PD）定义为与治疗前基线或治疗开始后的最小肿瘤测量值相比，所有可测量靶病灶的垂直直径乘积之和增加≥25%，或体积增加≥40%。新的可测量病灶的出现也被认为进展，除非根据研究方案需要确认进展，在这种情况下，应将其添加到现有靶病灶的总和中，并且只有在重复成像时面积增加≥25%或体积增加≥40%时才会发生进展。类固醇激素剂量也必须考虑。
有时，可能会出现不可测量病灶（病灶增加至少5×5mm，并变得可测量，即≥10×10mm）或非靶病灶（面积增加≥25%或体积增加≥40%）的明确进展。应将这些病变添加到现有靶病灶的总和中，如果总和面积增加≥25%或体积增加≥40%，即使靶病灶为SD或PR，仍然被认为进展，并且需要停止治疗。
IDH野生型胶质母细胞瘤应测量增强病灶，IDH突变的非增强病灶和罕见的非增强型胶质母细胞瘤应测量T2/FLAIR。对于混合有增强和非增强成分的肿瘤，可以测量增强和非增强病灶，然而，如果病灶决定了入组研究所需的进展，则仅测量增强病灶也是可以接受的。
下表总结了具体的反应判定标准。
增强病灶的反应判定标准
非增强病灶的反应判定标准
同时具有增强和非增强成分的肿瘤反应评价标准
（与瘤周水肿无关）
参考文献：Patrick Y. Wen; et al. RANO 2.0: Update to the Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria for High- and Low-Grade Gliomas in Adults. J Clin Oncol 2023 SEP, doi.org/10.1200/JCO.23.01059
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撰稿：章嘉鹏
审校：盖菁菁，张俊平
排版：张静静
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