点评 | 匿名

撰文 | Qi

阿尔茨海默病（AD）可能来源于医源性感染吗？

20世纪50年代以前，人们曾从尸体垂体中分离出生长激素（c-hGH）来治疗侏儒症，这些个体往往因为意外接种朊病毒引发医源性克雅氏病（CJD）。与此类似，巴布亚新几内某部落族人因其独特习俗（分食逝者尸体以示哀悼）罹患“库鲁病”，患者很快在全身颤抖的情况下死亡。有关朊病毒最著名的例子当属90年代风靡英国的“疯牛病”，因牛饲料中掺入人畜共患型朊病毒，食用牛肉个体大脑表现出海绵样退化，神经系统严重受损。造成这一系列致命神经系统疾病的朊病毒并非病毒，而是由错误折叠的、宿主编码的细胞朊病毒蛋白（PrPC）形成的淀粉样原纤维组装而成，虽不含核酸，却能通过纤维伸长和分裂募集PrPC进行繁殖。

目前认可的阿尔茨海默病和帕金森病的致病机制也涉及错误折叠的宿主蛋白以类似“朊病毒”的方式积累和传播。研究表明一些接受c-hGH治疗患者脑中有可检测水平的Aβ和tau，说明Aβ可发生医源性传播【1】，但截至目前，尚无接受c-hGH治疗个体因Aβ传播引发疾病的证据。

2024年1月29日，来自伦敦大学学院朊病毒疾病研究所的John Collinge团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone的文章，他们通过对接受尸源性生长激素治疗的多个个体的调查分析，证明AD也可能通过医源性方式传播，这一发现强调了增强医疗器械管理的重要性，以避免因外科手术意外接种Aβ的可能。

该团队对英国国家朊病毒诊所（NPC）于2017年至2022年间纳入的8名有c-hGH治疗史的个体进行临床表现、神经影像学和生物标志物分析，5名症状符合早发性痴呆的标准定义，其中3名在转诊至NPC前就已被确诊为AD，而这些个体AD致病相关基因变异检测结果为阴性。目前并未有研究报道儿童时期生长激素缺乏与AD病理学之间的任何关联，且排除了这些个体儿童智力障碍引发痴呆表型的可能性，有趣的是，这8名个体均接受过HWP方法【1】制备的c-hGH，且之前的工作表明该批次的HWP含有显著水平的Aβ污染，提示上述临床表型可能是由HWP c-hGH引起的。

这些患者的临床表型与散发性或家族性AD患者有所不同，他们表现出额外的神经系统症状，如肌阵挛、癫痫发作和锥体外系特征等，而认知上的表现如执行和语言障碍又不同于之前报道的医源性脑淀粉样血管病（CAA）【2】，造成这些差异的可能是Aβ类型的不同，正如医源性和变异型克雅氏病、库鲁病等都涉及多种类型的朊病毒，且固体核磁共振技术及冷冻电镜对AD不同临床亚型Aβ的结构研究也支持这一猜想【3, 4】。

这项工作调查的8名对象并非全部具有认知症状，也不完全符合当前散发性AD的诊断标准，可能反映了医源性AD固有的临床特征。除了接受同一批次不同量的含Aβ的HWP c-hGH治疗外，每位患者可能还具有尚不明确的宿主因素的加持，导致在个体水平上观察到的表型多样性。基于这些发现，应进一步加强对医源性AD的一级预防，如确保手术器械的有效灭菌消毒等，此外，类朊病毒机制参与AD发病机制的程度可能对于开发出相应的治疗策略产生重要影响。总之，这项工作的调查结果可刺激其他团队监测此类病例，以便更好地了解医源性AD的完整临床和病理表型。

专家点评

匿名

在DNA 重组技术发明之前，尸源性人生长激素（c-hGH）注射疗法曾被用于治疗生长激素缺陷综合征。[1]期间， 非常多的患者患上了医源性克雅病（from iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease）[2]，加上其他产量和伦理因素，最终c-hGH注射疗法在1985年被废止。然而，除了克雅病病症，很多患者同时也产生了类似阿兹海默症的病理表现。针对这一现象，来自英国的Collinge组的Gargi Banerjee等人在这篇《自然医学》研究中报道了一种Aβ间接接种在c-hGH治疗时导致阿兹海默症病症的临床证据。[3]在所选的8个病例之中，不少病人的生物标志物检测符合阿兹海默症的特征。并且，可以明显看到个别病例在脑实质中出现了类似阿兹海默症的Aβ沉积的现象（具体数据详见论文）。在人源样本存量有限的情况下，这个回溯性研究很好的解释了c-hGH注射导致的医源性克雅病会出现类似阿兹海默症Aβ沉积的原因。需要澄清的是，这个研究依然是立足于一类特殊的医源性克雅病，而非阿兹海默症群体。事实上，这些患者的类阿兹海默症的病理特征和临床表现也都独属一类特殊的神经退行性疾病表现，其Aβ沉积区域、tau相关病变和行动异常的病征都和阿兹海默症有明显的差异。

有两点需要格外注意：首先，c-hGH注射导致的Aβ沉积带有明显的脑淀粉样血管病（cerebral Aβ angiopathy）的特征。同时，c-hGH注射导致的Aβ在脑实质的沉积更多的出现在小脑和其他血管丰富的脑区。同类特征也在Collinge组2015年和2018年的两篇报道中出现[4,5]。这些现象都指明了一个外周血液注射导致的Aβ接种现象。但这也和普通阿兹海默症患者，尤其是APOE4携带者产生的脑淀粉样血管病有本源性的差别。Gargi Banerjee等人的报道也没有集中讨论APOE4携带者在他们样本中的影响。其次，这种接种现象间接指出至少c-hGH提取物内存在一类Aβ沉积的构象，可以引发更多的Aβ斑块形成。这点认知格外重要，因为Yang等人在2022年就发现，不同亚型的阿兹海默症病人形成的Aβ纤维具有不同的分子构型。[6]c-hGH导致的Aβ沉积是否存在一类特殊构型，仍是一个未解之谜。

然而，关于Aβ沉淀是否是一种朊病毒并具备传播性，个人认为还存有争议。常年以来，阿兹海默症带有朊病毒引起的神经退行性疾病的部分特征的结论基本被认可。其中tau蛋白具有朊病毒特征的问题争议较小。[7,8]也有报道发现一些特殊修饰过的Aβ能更快的沉积，并有更高的细胞毒性。[9]值得一提的是，这个特殊的Aβ修饰（Aβ3(pE)–42）就是现在临床上唯二的Donanemab疗法的抗原。[10]在一些特殊的实验模型下，也同样能看到Aβ接种导致更多斑块形成的现象。[11,12]细胞层面，这是因为一部分的Aβ沉淀被胞吞之后并不能完全被细胞消化，反而会促使更多的Aβ纤维形成。[13]虽然这篇文章会得到一些Aβ等于朊病毒的支持者的拥护[11, 14]，然而，这并不意味着Aβ本身就是一种可传染的朊病毒。问题的核心一个在于朊病毒的定义：目前，还没有一组研究可以直接证明患者的Aβ存在一种构象，可以诱发更多的游离Aβ短肽形成同样的构象。尽管体外实验中Aβ纤维化可以在很多条件下实现，但是非常多的结构研究发现体外形成的Aβ纤维和患者体内的Aβ纤维有本质差别。[6,15]这和脑内微环境以及PTM都有关联。当然，如果定义放宽，任何具有自发性聚集的蛋白都算作朊病毒，那么Aβ沉淀也可以视作一种朊病毒，并且在不同的疾病中有不同的表现。[16]另一个问题的核心在于传播，包括这次的报道在内[3]，Aβ相关的“传染性”均立足于注射性的案例。并且还不是血源性注射传播。它不代表阿兹海默症具备传染性疾病的那种“传染性”。一个显然的反证就是在家族遗传性的阿兹海默症患者群体中，病症完全取决于遗传性基因的有无。[17]如果阿兹海默症真的具备日常所说的传染性，那么长期居住的夫妻理应同时患有阿兹海默症，或是早年一起成长的兄弟姐妹应都患有相同的疾病。然而事实并非如此。所以，不管是“朊病毒”还是“可传染”，都只是一个文学问题，而非科学问题。

此次报道中，更有价值的点在于潜在的“Aβ种子”。如果能找到c-hGH疗法中潜藏的Aβ种子，并把其作为一种抗原去寻找特异性构象类抗体，那么确实有可能研发出一个新的治疗Aβ沉淀的大分子类药物。至于其是否能泛用到常规阿兹海默症群体中，则需要更多的后续研究来证实。

[1] Vance, Mary Lee, and Nelly Mauras. "Growth hormone therapy in adults and children." New England Journal of Medicine 341.16 (1999): 1206-1216.

[2] Brown P, Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, et al. Potential epidemic of Creutzfeldt-Jakob disease from human growth hormone therapy . N Engl J Med. 1985;313:728-731.

[3] Banerjee, Gargi, et al. "Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone." Nature Medicine (2024): 1-9.

[4] Jaunmuktane, Zane, et al. "Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy." Nature 525.7568 (2015): 247-250.

[5] Purro, Silvia A., et al. "Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone." Nature 564.7736 (2018): 415-419.

[6] Yang, Yang, et al. "Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains." Science 375.6577 (2022): 167-172.

[7] Mudher, Amrit, et al. "What is the evidence that tau pathology spreads through prion-like propagation?." Acta neuropathologica communications 5.1 (2017): 1-20.

[8] Dujardin, Simon, and Bradley T. Hyman. "Tau prion-like propagation: state of the art and current challenges." Tau Biology (2020): 305-325.

[9] Nussbaum, Justin M., et al. "Prion-like behaviour and tau-dependent cytotoxicity of pyroglutamylated amyloid-β." Nature 485.7400 (2012): 651-655.

[10] DeMattos, Ronald B., et al. "A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice." Neuron 76.5 (2012): 908-920.

[11] Ye, Lan, et al. "Aβ seeding potency peaks in the early stages of cerebral β‐amyloidosis." EMBO reports 18.9 (2017): 1536-1544.

[12] He, Zhuohao, et al. "Amyloid-β plaques enhance Alzheimer's brain tau-seeded pathologies by facilitating neuritic plaque tau aggregation." Nature medicine 24.1 (2018): 29-38.

[13] Hu, Xiaoyan, et al. "Amyloid seeds formed by cellular uptake, concentration, and aggregation of the amyloid-beta peptide." Proceedings of the National Academy of Sciences 106.48 (2009): 20324-20329.

[14] Jucker, Mathias, and Lary C. Walker. "Evidence for iatrogenic transmission of Alzheimer’s disease." Nature Medicine (2024): 1-2.

[15] Lu, Jun-Xia, et al. "Molecular structure of β-amyloid fibrils in Alzheimer’s disease brain tissue." Cell 154.6 (2013): 1257-1268.

[16] Fändrich, Marcus, Jessica Meinhardt, and Nikolaus Grigorieff. "Structural polymorphism of Alzheimer Aβ and other amyloid fibrils." Prion 3.2 (2009): 89-93.

[17] Bateman, Randall J., et al. "Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease." Alzheimer's research & therapy 3.1 (2011): 1-13.

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2

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