儿童低级别胶质瘤(pLGG)是儿童常见的CNS肿瘤，10年总生存率(OS)超过85%。但是肿瘤不能完全切除的患者仍有进展风险，需要进一步的治疗。目前进行性/复发性pLGG的最佳管理缺乏共识，考虑到生存期较长，在权衡治疗方案时，必须兼顾生活质量与治疗效果。
最近的分子研究已经确定了pLGG发生的关键途径，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。在43.8%和50%的pLGG中分别检测到磷酸化核糖体蛋白S6(p-RPS6)和磷酸化-4EBP1(p-4EBP1)激活该途径。p-RPS6和p-4EBP1的表达与更差的无进展生存期(PFS)相关。活化的mTOR，PI3K/AKT通路的下游靶点促进蛋白质合成增加、细胞增殖、血管生成和细胞存活。
既往已有试验已经发现TOR抑制剂依维莫司对复发性成人LGG和pLGG是安全有效的。但是在pLGG中预测依维莫司效果的生物标志物仍然不确定。一部分病例与遗传性肿瘤综合征相关，但其发生频率或预后相关性尚不清楚。
“Everolimus for Children With Recurrentor Progressive Low-Grade Glioma: Results From the Phase II PNOC001 Trial”这篇文献进行了一项多中心II期试验(PNOC001)，研究依维莫司对复发性或进行性pLGG的儿童和青少年患者的疗效，并评估依维莫司的反应是否依赖于PI3K/AKT/mTOR通路激活。并分析了基因组生物标志物在临床结局和体积肿瘤评估中的作用。NCT01734512。
纳入标准
本研究纳入年龄3-21岁、经组织学证实为WHO1级或2级原发性CNS pLGG患者。患者口服依维莫司，每日一次，剂量为5mg/m2。
基线特征
在PNOC001中，65例患者接受依维莫司治疗(图1A)。入组时的中位年龄为9.6岁，46.2%为女性，中位随访时间为57.5个月。幕上中线是最常见的肿瘤位置。毛细胞型星形细胞瘤(PA)是最常见的肿瘤组织学类型。12例患者完成了24个月的治疗方案，其中进展(n=32)是停药的主要原因。既往化疗方案的中位数为2；4例患者既往接受过放疗(PNOC001开始时结束放疗)。高甘油三酯血症是最常见的≥3级不良事件，其余相关不良事件见附录表A2。
60.3%的肿瘤存在PI3K/AKT/mTOR激活，由p-RPS6表达决定。在组织学、BRAF改变状态或入组时年龄方面，通路激活未观察到显著差异。与脑干、脊髓或幕上中线肿瘤相比，幕上皮层肿瘤表现出更少的通路激活。
(图1:患者临床及分子特征。( A ) 带有关于体细胞驱动基因突变和PNOC001患者特征的信息的肿瘤蛋白。( B ) PNOC001中常见和罕见/新发KIAA1549::BRAF融合断裂点的结构和频率。)
(表A2:治疗相关的≥3级不良事件)
临床结果和预测生物标记物
对于整个队列，中心审查的PFS6为67.4%，中心影像学审查的PFS6为78.1%(图2A和2B)。中心审查的中位PFS为11.1个月，中心影像学审查未达到。PI3K/AKT/mTOR通路激活与临床结果无明显相关性(6个月PFS，活动期68.4%vs非活动期63.3%；中位PFS，活动期11.2个月vs非活动期11.1个月)(图2C)。整个队列在6个月和48个月时的OS分别为100%和91.9%，9例受试者在随访期间死亡，原因包括肿瘤进展(n=2)、可能与贝伐单抗相关的瘤内出血(n=1)、脑积水和卒中(n=1)、心跳呼吸骤停(n=1)，原因不明(n=4)。
(图2:接受依维莫司治疗患者的临床结果。(A) PNOC001队列的PFS。(B) PNOC001队列的中心影像学评估PFS。(C) PNOC001队列的无进展生存期(PFS )。(D) PNOC001队列的OS。)
在可获得肿瘤组织的患者中研究了胶质瘤驱动基因的体细胞改变。大多数pLGGs(67.8%)表现出BRAF突变，包括9例患者(15.2%)的BRAFV600E突变和31例患者(52.5%)的BRAF结构变异。KIAA1549::BRAF融合在21例患者中得到证实。在CDKN2A(8.5%,n=5)，NF1(3.4%,n=2)，FGFR1(3.4%,n=2)，TP53(3.4%,n=2)和IDH1(3.4%,n=2)中发现额外体细胞改变。
BRAF结构变异在组织学定义的PA中最常见(71.0%，n=31)，与先前的研究结果一致。在组织学定义的PA(33.3%，n=9)和胶质神经元肿瘤(33.3%，n=9)中发现了BRAFV600E突变。没有明确BRAF改变的肿瘤最常被组织学诊断为星形细胞瘤NOS(47.4%，n=19)。
BRAF野生型pLGG患者较BRAF(中位PFS5.5个月;n=59;图3A)突变患者肿瘤进展更快。CDKN2A纯合缺失是已知的高危因素，在5名受试者中存在，与快速进展相关(中位PFS,4.4[n=5]vs12.5个月[n=54])。BRAF结构变异(n=31)的患者比BRAFV600E突变(n=9;中位PFS,11.9个月vs未达到)的患者经历了更早的肿瘤进展。在排除了5例CDKN2A纯合缺失(中位PFS:未达到vs16.7个月;P<0.05)的患者后，这一发现仍然是有意义的。
研究者发现罕见/新型KIAA1549::BRAF的融合断点在原发性pLGG中罕见(2.6%)，但在复发/进展性pLGG中常见(17.6%)。研究者还发现罕见/新发KIAA1549::BRAF融合断裂点在幕上中线毛细胞星形细胞瘤中很常见(13%和18%)，而在幕下PA中很罕见(1%和2%)，并且与不良临床预后相关(中位PFS，罕见的/新发KIAA1549::BRAF融合断点6.1个月vs常见的KIAA1549::BRAF融合断点16.7个月)。
在PNOC001中，10%的患者在癌症易感基因中存在致病性生殖系变异。值得注意的是，在复发/进展性pLGG患者中发现了6.8%的同源重组基因变异，这比在前瞻性成人队列中(0.65%)更常见。
(图3:体细胞驱动基因改变与临床结局的关系。(A)BRAF突变与PFS的相关性。(B)BRAFV600E和BRAF结构变异与PFS的关系。(C)KIAA1549::BRAF融合断裂点与PFS的关系。(D) 回顾性队列中罕见/新发KIAA1549::BRAF融合断裂点与进展/复发pLGG的复制。(E)罕见/新发KIAA1549::BRAF融合断裂点与基于DNA甲基化的毛细胞型星形细胞瘤亚型之间的关联。(F)具有人口学、解剖学和分子表型的PNOC001PFS的Cox比例风险模型。
结论
总之，研究者报告了第一个多机构临床试验的结果，使用生物标志物评估靶向药物在pLGG中的疗效，并表明依维莫司治疗在复发/进展的pLGG中有效且耐受性良好，其疗效与p-RPS6表达无关。对于具有野生型BRAF、罕见/新发KIAA1549::BRAF融合或CDKN2A纯合子缺失的pLGG患者，依维莫司的疗效较差。分子分析确定了幕上中线PAS中罕见/新发KIAA1549::BRAF融合断裂点与疾病的迅速进展有关。
参考文献：Daphne A. Haas-Kogan et al., Everolimus for Children With Recurrent or Progressive Low-Grade Glioma: Results From the Phase II PNOC001 Trial. JCO 42, 441-451(2024).DOI:10.1200/JCO.23.01838
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撰稿：曹津瑜
审校：张俊平、赵传
排版：张静静
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