近期，麻省理工学院（MIT）、达纳-法伯癌症研究所、哈佛医学院等机构的科学家们发表了一项重要研究成果，揭示了潜在的癌变突变如何利用免疫逃避机制。研究发现，早期结肠癌细胞通过招募SOX17基因来实现免疫逃避，这一发现为早期结肠癌的治疗提供了新思路。研究成果发表在本周的《自然》杂志上，题为“SOX17使早期结肠腺瘤和癌症逃避免疫”。虽然研究仍处于早期阶段，但可能会开辟一种新的治疗途径，即针对SOX17途径进行治疗。其中一种方法是识别SOX17与之相互作用的一些蛋白质，并设计治疗方案来阻断这些相互作用。
研究人员通过培养迷你结肠肿瘤并将其植入小鼠体内来研究免疫系统入侵机制。结肠癌通常起源于肠道干细胞，这些细胞可以再生肠道内膜。随着时间的推移，这些细胞可能积累癌变突变，导致形成早期恶性肿瘤，最终进展为转移性结肠癌。在实验室培养的迷你肿瘤中，研究人员使其表达了与癌症相关的基因突变，如Kras、p53和APC。
植入后，研究人员观察到SOX17表达显著增加。SOX17基因通常在胚胎发育期间活跃，在控制肠道发育和血管形成方面发挥作用。当SOX17在癌细胞中激活时，它会创建一种免疫抑制环境，使癌细胞得以生存。例如，它阻止细胞合成干扰素γ的受体，干扰素γ是免疫系统对癌细胞的主要武器之一。没有干扰素γ，癌前和癌细胞基本上会忽视免疫系统发送的促使它们进行程序性细胞死亡的信号。
“通过关闭肿瘤细胞中的干扰素γ受体信号，肿瘤细胞对T细胞变得隐蔽，可以在免疫系统存在的情况下生长，” MIT科克综合癌症研究所生物学副教授、该研究的高级作者奥默·耶尔马兹博士说道。
当SOX17打开时，还会导致其他免疫系统相关的过程失败。癌前细胞还可以最小化MHC蛋白的产生，MHC蛋白负责向免疫系统展示癌细胞抗原，以及趋化因子的产生，后者可招募T细胞来摧毁癌细胞。
接下来的步骤是测试关闭SOX17时会发生什么。为了做到这一点，研究人员将基因敲除结肠肿瘤器官样体并将其植入小鼠体内。结果显示，免疫系统能够更有效地攻击肿瘤。事实上，“仅通过在相当复杂的肿瘤中关闭SOX17，我们就能够基本上消除这些肿瘤细胞持续存在的能力，”该论文的首席作者、MIT研究科学家Norihire Goto博士说道。
从结肠癌患者的基因表达数据分析中还表明，SOX17在疾病的早期阶段高度表达，但随着肿瘤变得越来越具侵袭性和转移性，其表达量会下降。耶尔马兹表示，这是合理的，因为“随着结肠癌变得更具侵袭性和转移性，会有其他机制创建免疫抑制环境，因此SOX17变得不那么重要”。
除了探索阻断SOX17活性的方法外，研究人员还计划调查什么因素在癌前细胞中启动了SOX17基因。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07135-3
编辑：王洪
排版：李丽
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