研究背景
H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤(DMG)是儿童常见的高级别胶质瘤，预后较差，中位总生存期为12个月。H3K27M-DMG在肿瘤演变过程中会有驱动基因改变。尽管预后普遍较差，但既往报道有长期存活者，这些长期存活患者具有不同的分子特征，如体细胞FGFR1突变和具有非弥漫(局限性)组织学模式。本文回顾性分析H3K27M-DMG长期及短期存活者的临床、基因组和表观遗传学特征，目的是确定H3K27M-DMG长期生存者的特点。
研究结果
该研究最终入组了85例生存期＞36个月H3K27M-DMG长期生存者(LTS)，收集了其人口统计学、组织学、临床等相关数据，并在病理组织可用的患者中进行DNA甲基化分析。同时选取了由453例生存期<18个月的H3K27M-DMG短期生存者(STS)组成的对照队列。
LTS与STS队列相比特征如下：
- LTS患者中位年龄为13.2岁，64.7%的患者为女性，中位生存期为51.6个月。
- LTS患者的非浸润性/局限性肿瘤的占比高(LTS 18.7% vs STS 1.7%)。
- LTS患者肿瘤部位为丘脑的占比高(LTS 42.3% vs STS 14.7%)。
- 未发现H3.1 vs H3.3K27M与生存之间存在统计学关系。
- LTS患者MAPK通路突变的频率高(69.0% vs 12.0%)。LTS患者中最常突变的MAPK通路基因是BRAF(23.6%)、NF1(23.6%)和FGFR1(21.8%)。此外，7例LTS患者在PTPN11(9.1%)和KRAS(5.5%)中出现MAPK相关突变。相比之下，单个MAPK基因在STS患者中很少突变(7.7% NF1，2.4% FGFR1，1.4% BRAF，1.4% PTPN11，1.0% KRAS)。
- LTS患者TP53突变率低(16.4% vs 65.4%)。
研究者的LTS和分子对照组的组合存活分析显示MAPK通路突变与LTS相关(MAPK突变vs野生型，生存期36个月时 51.3% vs 7.6%)。仅限于分子队列的单因素和多因素(性别、年龄、H3.1/H3.3、TP53、MAPK)生存分析进一步证明MAPK通路改变与LTS改善相关(OS 36个月 7.4% vs 0%)(图C)。该回顾性分析更好地反映了H3K27M-DMG LTS人群中的MAPK通路突变率(5-10%)。因此作者进一步研究了3例多次活检的肿瘤演变过程，进行组织学复查和分子特征分析，发现H3K27M突变是所有患者的始发事件，MAPK的改变可能是克隆性的或亚克隆性的，也就是后期获得的。
图C： LTS和对照组的Kaplan-Meier曲线显示，MAPK通路基因改变与36个月OS改善相关，以及不同MAPK癌基因的生存差异。
最后，基于DNA甲基化对LTS DMGs进行分类显示出与H3K27M-DMGs有最密切的关系。3个LTS样本与健康脑组织最为接近，推测其肿瘤含量较低。接下来用t-SNE降维分析对LTS和STS两组样本，将LTS/STS患者分为两个聚类(图h、i)。从图i可见MAPK通路突变仅见于LTS甲基化簇。其中LTS甲基化簇包括3例STS，均伴有MAPK改变。这些数据表明LTS DNA甲基化簇可能是由MAPK通路突变导致的。研究者还发现MAPK通路突变和MAPK野生型的样本甲基化特征是不同的。与现在的WHO分型相比，本研究数据显示了不同的临床结果、DNA甲基化模式、MAPK突变和TP53突变的缺失，发现了一个独特的LTS相关的H3K27M‐DMG亚型，研究者定义为"弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变/MAPK通路突变"。由于少数MAPK野生型病例与MAPK突变型病例有聚集，甲基化分析应与其他临床和分子诊断要素一起考虑。该研究也证实了一部分H3K27M-DMGs表现为局限性的组织学，并且这种与诊断类别"弥漫性"中线胶质瘤的矛盾可能需要在未来重新解决。
图h、i：使用t-SNE降维分析将LTS和STS分成两个聚类
尽管本研究有样本量较小、临床数据不完整等局限性，但它发现LTS患者相较于STS患者独特临床及基因组特征，目前仍需进一步扩大规模来证实结论，以便于进一步应用于临床诊治。
参考文献：Roberts HJ, Ji S, Picca A, et al. Clinical, genomic, and epigenomic analyses of H3K27M-mutant diffuse midline glioma long-term survivors reveal a distinct group of tumors with MAPK pathway alterations. Acta Neuropathol. 2023;146(6)：849-852.doi：10.1007/s00401-023-02640-7
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撰稿：曹津瑜
审校：张俊平、赵传
排版：张雅琪
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