复旦大学黄容琴团队Nano Lett.

作者：材料宝盒

近年来，免疫治疗被认为是抑制肿瘤转移和复发的一种很有前途的治疗方法。因此，免疫检查点抑制剂，包括PD-1/PD-L1抗体，已经在治疗非小细胞肺癌方面取得了临床成功。遗憾的是，恶性肿瘤普遍存在的免疫抑制微环境和孤立免疫检查点抑制剂有限的免疫扩增效果阻碍了目前的免疫治疗，无法充分满足乳腺癌的治疗需求。

基于此，复旦大学药学院黄容琴教授团队构建了一种具有肿瘤微环境(TME)双响应降解性的Fe金属有机框架(MOF)包被中空介孔二氧化硅纳米颗粒(HMONs)的核-壳纳米颗粒包被DOX，形成可降解的纳米混悬液，通过协同提高DOX化疗效果，同步放大其免疫激活作用，抑制乳腺癌术后复发和脑转移。该研究以“A Biodegradable Nanosuspension Locally Used for Inhibiting Postoperative Recurrence and Brain Metastasis of Breast Cancer”为题，在线发表在《Nano Lett.》上。

在该研究中，首先，纳米混悬液可以通过其介孔核-壳结构有效包裹DOX，并通过其基质固有的组织粘附能力将药物保留在术后残留肿瘤部位，从而实现原位残留肿瘤化疗的持续释放。其次，核壳纳米混悬液通过TME触发的选择性降解释放铁离子，消耗谷胱甘肽(GSH)，通过铁代谢破坏、Fenton反应和抗氧化失衡协同增强肿瘤细胞内氧化应激。结合DOX激活的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOXs)引起的H2O2水平升高，纳米混悬液外用可实现显著的肿瘤铁下垂，从而与DOX化疗协同杀伤术后残留肿瘤细胞。更重要的是，基于上述联合疗法，纳米悬浮液可以作为免疫放大器。一方面，其介孔核-壳硅基复合结构可以刺激DC分泌Cxcl10、Cxcl9和Ccl5，用于T细胞募集；另一方面，其升高的抗原暴露与降解碎片的关联，作为一种免疫佐剂，可以促进抗原在淋巴结中的呈递。因此，它们可以显著激活抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的复发和转移。

示意图1. 局部给药DHM@FM纳米混悬液抑制乳腺癌术后复发和脑转移的过程和机制

图1. DHM@FM纳米混悬液的制备

图2. DHM@FM对肿瘤ICD的协同化疗和免疫放大作用

图3. 4T1乳腺原位肿瘤模型的评价

图4. 模拟乳腺癌引起的转移性脑肿瘤，围手术期给药情况

图5. 治疗后第10天对靠近原发肿瘤的腹股沟淋巴结和靠近脑的颈部淋巴结的免疫细胞进行分析

综上所述，作者制备了以二硫键桥接空心MON(HM)为核心，Fe-MOF(FM)为壳的纳米混悬液，包封化疗药物DOX用于围手术期给药。这种纳米悬浮液可以选择性地降解，以响应谷胱甘肽和氢离子，从而实现双响应持续药物释放，铁离子的明显浸出，和持久的谷胱甘肽消耗。更重要的是，当与临床PD-1抗体联合使用时，达到了抑制乳腺癌术后复发和脑转移的先进治疗效果。所有这些性能，加上易于操作和局部给药、完全生物降解和良好的生物安全性，以及易于与临床免疫检查点抑制剂治疗配合，使HM@FM纳米混悬液有望成为癌症治疗的有力应用。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c05146

来源：材料宝盒

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