中国科学院大学聂广军团队Adv.Sci.

作者：材料宝盒

胰腺导管腺癌(PDAC)药物治疗的一个主要障碍是其高度纤维化的肿瘤微环境，其中充满了活化的胰腺星状细胞(a-PSCs)。这些a-PSCs产生丰富的细胞外基质，分泌各种细胞因子，形成生物物理和生化屏障，阻碍药物进入肿瘤组织。

基于以上问题，中国科学院纳米材料生物医学效应与纳米安全重点实验室聂广军教授、赵颖副研究员和北京大学第一医院杨尹默院长团队构建了一种通过消除肿瘤基质屏障来促进PDAC药物治疗的开门策略。该研究以“Disruptionof Super-Enhancers in Activated Pancreatic Stellate Cells FacilitatesChemotherapy and Immunotherapy in Pancreatic Cancer”为题，在线发表在《Adv.Sci.》上。

本研究通过整合染色质免疫沉淀(ChIP)-seq、转座酶可及染色质(ATAC)-seq和RNA-seq技术，揭示了超级增强子(SE)促进了参与PSC激活的各种基因的表达。在原位和患者来源的异种移植(PDX)模型中，SE相关转录与JQ1的破坏逆转了a-PSCs的活化表型，并减少了间质纤维化。更重要的是，JQ1治疗对SE的破坏促进了血管化，促进了药物输送，改变了PDAC中的免疫景观，从而提高了化疗和免疫治疗(IL-12)的疗效。

图1. 活化的PSC在PDAC组织的纤维化基质生成中起主要作用

图2.超级增强子与参与a-PSC活化的基因相关

图3.SE的破坏降低了a-PSC激活相关基因的mRNA和蛋白水平的表达

图4. 在体内，JQ1对SE的破坏减轻了PDAC组织的间质纤维化

图5. JQ1治疗对SE的破坏增强了PDAC肿瘤的药物渗透并促进了血管化

图6.JQ1治疗可增强吉西他滨(GEM)对PDAC的体内抗肿瘤疗效

图7.JQ1治疗可增强PDAC肿瘤组织中CD8T细胞的浸润

图8.JQ1治疗可增强IL-12免疫疗法对PDAC的体内抗肿瘤效果

总之，该的研究不仅阐明了SE在形成PDAC肿瘤微环境中的作用，而且强调了JQ1靶向a-PSC中的SE可能作为一种门户打开策略，通过消除肿瘤间质屏障来提高PDAC化疗和免疫治疗的疗效

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202308637

来源：材料宝盒

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