生物制品IND和BLA阶段CMC要点问答|制剂|包材|医药|国家药监局|注射剂|生物制品|药品注册证书|试剂盒

文章转载自公众号同写意

生物制药的临床试验申请（Investigational New Drug, IND）和新药上市申请（Biologic License Application, BLA）是相应阶段的关键里程碑。近年来随着生物制品的快速发展，越来越多的药物进入了IND和后续BLA的阶段，小编本次将从CMC角度对生物制品IND和BLA阶段的要点进行解答。

IND和BLA阶段，对细胞建库系统、细胞库表征和检验的申报资料要求有什么区别？

BLA阶段细胞库稳定性研究中，哪些是容易被忽略的问题？

BLA阶段细胞库贮存条件下的稳定性考察通常会被遗漏。另外对于传代/扩增过程的稳定性，需要模拟实际商业化生产时的细胞培养工艺进行细胞的传代稳定性考察，这样才更能代表实际商业化生产中细胞传代过程中的细胞稳定性变化情况。

对于BLA阶段，原液生产过程中的中间品的holding time研究，采用的试验样品的规模可以用scale-down模型的样品吗？

BLA阶段，中间品的holding time研究，研究项目通常包括理化特性和微生物属性。对于理化特性，可以采用scale-down模型的样品进行试验，但对于微生物属性，由于研发实验室的环境条件的限制，对于微生物的控制能力有限，因此一般需要用商业化规模的物料（commercial scale material）去进行微生物属性的考察。

对于工艺中间品，是否需要连续按照最长限定时间放置去考察对原液产生的叠加影响？

这个问题确实是生物制品临床批件上常见的遗留意见之一。由于生物制品的不稳定性，中间品的holding time叠加后对原液的影响确实是BLA阶段值得重点关注的一项研究内容。但是，涉及到具体项目，就需要具体分析，可以借鉴以下欧洲指南中的研究思路。

根据EMA/CHMP/BWP/187338/2014，“Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission”.

该指南指明，经过可靠的分析方法若证明了该中间体是稳定的，那单独步骤的研究是足够的，叠加试验可以不再考虑；那反言之，就是如果中间品在拟定的holding time放置后，若产品质量有下降趋势，还是需要考察中间品的holding time的叠加对原液的影响。

BLA阶段，PPQ批次需要做几个批次呢？

这个验证批次的问题，国内的《生物制品稳定性研究技术指导原则》等法规都要求至少是3个连续的成功批次。但是对于特定的项目，具体需要做几个PPQ批次，需要考虑的因素包括但不限于以下几个原则：（1）拟验证产品工艺的复杂性；（2）验证过程可变性的程度；（3）前期申请人对于该工艺的理解和历史数据的积累程度；（4）发生的偏差和批量失败的频率及原因。

填料寿命研究：在申报上市时，填料的使用次数并没有达到拟定的寿命次数，是否接受根据前期小试、中试以及供应商数据推测的次数作为拟定的填料寿命？

国家药监局检查组杨老师曾给出回复，上市申报的时候通常可以接受申请人采用前期小试、中试以及供应商数据推测的可使用次数作为拟定的填料寿命，如50次。后期该数据可以根据商业化生产中实际积累的填料使用次数再重新制定填料的寿命，重新制定后的填料寿命，可能多于原先拟定的50次，也可能少于50次，这些都是可以被接受的。

对于一次性使用系统，是否可以通过评估供应商的可提取物研究报告中的试验条件，如供应商采用的条件“更差于”产品的生产条件，那申请人是否可以不再重复开展一次性使用系统的相容性研究？

对于上述这种情况，国家药监局检查组杨老师回复如下：他强调了MAH的职责，强调了MAH要有风险意识，并且强调，企业做项目，不是做给监管机构看的，是要保证上市的产品不能给公众带来安全性等方面的影响的，建议企业要踏实做项目。

CDE是否接受几个罐子的发酵液合并后一起纯化这种类型的操作？

国家药监局检查组杨老师曾给出回复，发酵液合并纯化，道理上可以这样操作的。但原液生产时，该规模的原液，发酵阶段对应的是几个罐，具体为哪几个罐，均需要在原液生产工艺规程中体现，同时也是需要验证的。

IND和BLA阶段，国内对分段生产分别是如何要求的？

IND阶段，原液和制剂、ADC的裸抗、ADC原液和制剂的分段生产，目前国内并没有明确的禁止规定，申请人可以根据实际情况灵活选择是否分段。但对于BLA阶段，根据中华人民共和国药品管理法实施条例（征求意见稿），第六十九条【分段生产管理】，有如下的规定：“对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。药品生产过程涉及多个生产地址的，药品上市许可持有人应当建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求”。虽然该条例目前仍是征求意见稿状态，但官方实际已经按照该原则来规范上市阶段的生物制品的分段生产。

IND和BLA阶段对于HCP试剂盒的选用有什么区别？对于BLA阶段，申报资料中应体现HCP试剂盒的哪些内容？

从最开始对新冠疫情的猝不及防，到全民抗疫的众志成城、共克时艰，再到实现疫情防控常态化，我们积累了丰富的抗疫经验。

IND阶段通常选用商业化的HCP试剂盒，但对于BLA阶段，其实更准确的说，应该是3期临床至后续的商业化阶段，通常各国官方均推荐使用平台型HCP试剂盒或上游工艺专属型HCP试剂盒，如果申请人继续使用商业化HCP试剂盒用于3期临床至后续的商业化生产，则需要充分的证明该商业化的HCP试剂盒是适用于该工艺下HCP的分析的。相关法规要求可参考USP<1132>，截图如下：

对于BLA阶段的申报资料，如选用了平台型或上游工艺专属型HCP试剂盒，在申报资料中，需要体现该HCP试剂盒开发的详细资料和研究报告，包括说明免疫用宿主蛋白的制作过程，并提供与变更前HCP试剂盒覆盖率对比研究以及方法桥接研究数据等。

对于IND阶段，可以采用结合活性的活性检测方式，这个是否有明确的法规出处？

根据《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》（征求意见稿）（2020.09），该指南提到“临床早期可以采用结合活性或其他合理的检测方式”，截图如下：

注射剂的包材相容性考察主要包括哪些内容？其中的可提取物考察能否直接引用包材供应商的考察结果？

制剂的包材相容性考察，主要包括可提取物研究、浸出物研究和吸附研究，其中可提取物研究通常选用1批次包材，采用模拟溶剂对拟研究包材进行提取后检测；浸出物研究，主要是考察包材中的成分是否会迁移至药品中，考察对象主要是注射剂产品，批次通常至少3批，检测时间点类同于制剂稳定性考察时间点（加速和长期稳定性考察）；吸附试验通常不需要单独开展，一般是结合制剂稳定性过程中的含量指标加以评估。

通常注射剂包材相容性中的可提取物研究不能直接采纳包材供应商的考察结果，原因是，注射剂包材相容性可提取物研究，模拟溶剂的选择、提取的温度、提取的时长等都需要结合产品的特性来综合考虑，而包材供应商的可提取物的考察并不会将产品特性等的考虑点包含在内，因此供应商的考察结果并不能模拟注射剂包材的实际可提取物情况，制剂申请人需要结合产品特性，重新设计注射剂内包材的可提取物研究方案。

对于注射剂包装系统的密封性考察，主要关注哪些点？

2020年10月，CDE发布了《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》，注射剂的包装系统的密封性要求在该指南中就已经非常明确了。在上市申报时，申请人需要对包装密封性的检查方法进行验证，重点关注方法灵敏度的考察（灵敏度是指方法能够可靠检测的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏风险与泄漏孔隙类型/尺寸之间的关系，进而明确检测方法的检出能力）。如果采用的包装密封性的检查方法的灵敏度无法达到产品最大允许泄漏限度水平（如刚性包装，≤0.1μm）或产品最大允许泄漏限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。

注射剂临床使用中稳定性研究，BLA阶段中、美、欧对微生物的检测要求分别是怎样的?

对于临床使用前，需要进行复溶和/或采用稀释剂进一步稀释后需要进行放置的注射剂产品，则对该放置过程中稀释液的稳定性进行考察，考察指标通常包括理化和微生物。对于中、美、欧，以上原则均是一样的，即除了理化指标外，均需要进行微生物的考察。不过对于美国，FDA要求需按照USP<51>进行微生物挑战试验，即考察在拟定的储存时限内，如微生物的增加量不超过“0.5 log10”，则视为“无增长”。

但FDA也同时指出，如果无菌产品的使用说明显示，在室温下使用时间小于4小时或冷藏时间小于24小时，则FDA通常不要求提供微生物挑战的数据。

对于具体的中、美、欧以及WHO对临床使用中的稳定性要求及区别，可参考我公司之前发表在皓奇星的文章《上市申报-制剂产品使用中稳定性研究，你知道多少？》

通常生物制品注射剂的无菌保障内容包括哪些？

通常包括如下内容：

✓ 除菌工艺的细菌截留验证；

✓ 直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；

✓ 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

✓ 无菌工艺模拟试验验证；

✓ 冻干机的灭菌验证（若适用）；

✓ 保持时间验证。

原液混批后进行制剂灌装，只进行混合均匀性的考察，这种操作是否可以接受，还需要注意哪些关键点？

虽然现在国家已经对原液混批开了口子，但申请人仍需要在制剂工艺规程中明确是几批原液混批，混的各批原液应满足如下要求：

申请人需证明混合后的产品质量不受影响，若评估原液混批操作对制剂产生影响，还需要进行制剂生产并验证，并对原液和制剂的稳定性进行考察。总而言之，生物制品的混批是个复杂的过程，与化学原料药的混批不同，不能简单的只进行混合均匀性的考察。

制剂工艺批量可以不同吗？如何做验证？

生物制品的制剂批量可以是一个范围，需要单独对最大批量和最小批量进行工艺验证。商业化生产批量不能超出工艺验证的批量范围。

关于乐土

乐土科技创始团队于2016年初回归祖国，在北京和深圳创立乐土精准医疗科技。2021年入选“新华社民族品牌工程”，2022年落地上海并向海外拓展，致力于成为世界级生物医药龙头企业。由诺贝尔奖得主、"DNA之父"詹姆斯·沃森博士任科学总顾问，投资引进和自主研发并举，打造一个集精准检测（基因检测分子诊断）、精准医药（生物药研发智造）、精准医疗（医疗及医养服务）于一体的生物医药产业生态，不断追求“健康乐土，健康中国”的使命。乐土在国际一流团队带领下，在中国率先使用超大规模生物反应器，通过技术创新和规模化商业生产，极大降低生物药的成本，做老百姓用得起的好药。目前乐土正在深圳、上海和海外建设领先的生物药开发智造基地，目标是到2025年拥有七十万升产能，成为亚洲最大的生物药开发和生产商。乐土在中国深圳、北京、上海、成都等城市设有子公司或医学检验所，在美国和欧洲设有投资和商务拓展部门。