非小细胞肺癌是全世界最为常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的重要原因，尽管有了靶向药的出现，但不是每一个肺癌患者都有靶向药的治疗机会，有些患者的基因突变为阴性，只能使用最近出现的免疫治疗，也就是靶向PD-1或PD-L1的抑制剂。PD-1通过作用于被癌细胞抑制的免疫T细胞，可以让免疫系统更加有效地识别和攻击肿瘤细胞，改善了患者的无进展生存期和总生存期。
尽管PD-1让患者获得了益处，但是患者最后仍然会耐药，耐药之后病人的选择就很少了，因为这部分患者往往没有靶向药的治疗机会，免疫治疗也无效了，只能选择化疗，但是化疗给患者带来比较大的不良反应，获益时间也短，那么现在就有一个问题了：“PD-1耐药之后，还能再次使用吗？”今天癌度给大家解读一篇最新的文献报告，从这里可以看出PD-1重复用是可能的。
一、PD-1耐药之后的再挑战，希望的路宽了
这是一项回顾性研究，以评估免疫检查点抑制剂再挑战在非小细胞肺癌的疗效，这一研究纳入了111名之前接受过免疫治疗但病情进展的患者，研究评估的指标包含总生存期、无进展生存期、客观缓解率等。其中将OS（r）定义为PD-1再挑战使用到最后一次随访或因任何原因死亡的时间。
如上图所示，如果PD-1耐药之后，再次使用的治疗应答率为17.1%，疾病控制率是71.2%，相比一开始使用PD-1的治疗应答率41.4%来说，治疗应答率是下降了。但是疾病控制率的数据还是不错。而且再次挑战之后很难出现完全缓解（CR）的情况，但是部分缓解（PR）的情况是17.1%，病情稳定的数据是54%，相对来说并不比最初用PD-1的数据差太多。
如上图所示，再次挑战使用免疫治疗的中位总生存期为14.3个月，中位无进展生存期达到了5.9个月。亚组分析表明，存在脑和肝转移的癌症患者中位总生存期是13.8个月，没有脑和肝转移的患者具有更长的中位总生存期为21.6个月。另外没有驱动基因突变的患者具有更长的总生存期（22.9个月），而存在驱动基因的患者再次挑战使用PD-1的总生存期仅为16.1个月，最惨的是基因突变野生型的患者，中位总生存期仅为7.5个月。注意这里驱动基因未突变和野生型不是等同的。
另外一个很有意思的是再次挑战是否使用不同的免疫药物，该文献的摘要和正文明确的结论是：再次免疫治疗挑战时换用另一种不同的PD-1有较短的中位总生存期（10.4个月），而再次挑战使用同一种PD-1的中位无进展生存期是21.1个月。但是您看上面的图片最下面的图，蓝色曲线是没有使用之前耐药的PD-1，而下面红色曲线是再挑战使用同样一种PD-1，究竟那个说法对？估计只能发邮件咨询本研究的通讯作者了。
二、给我们什么启发？
如果说这个世界有什么事情是绝对正确的，那么一定是谎言。即便是临床研究数据也仅仅是给我们一定的参考。尽管上面的这个研究让我们癌度自己编译的时候感觉有点对不上，但是整体的一个结论是没问题的，那就是PD-1抑制剂耐药之后，经过一段时间的化疗间隔，其实还是有较大概率再次使用并起效。
一些结论可能是符合临床的逻辑的，比如存在远处脏器转移的患者受益较小，但是再挑战是不是用之前耐药的PD-1，还是换一个？文献的结论是不能换，而相关的图示标识的有点冲突。其实如果都是PD-1抑制剂感觉大可不必换，如果要是换也是换成靶向PD-L1的抑制剂，也就是机制上应该有所区别，估计这样似乎能逻辑上站的住。
希望本文对大家有帮助，也希望大家除去免疫治疗之外不要放弃靶向药，总之尽量把肿瘤的驱动基因找到，基因检测阴性的病友可以联系私信癌度医学，咨询“基因检测，人人可及”的福利计划，最低3000元进行靶向药的二代基因测序。
参考文献
Jia Feng. et al., Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitor rechallenge in advanced non-small cell lung cancer: a retrospective study, Scientific Reports (2024).
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