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近日，乐普生物披露2023年财务数据；截至2023年12月31日止，公司总收入为人民币225.4百万元（同比增长1,347.2%），主要来自本集团的许可业务（124.0百万元）及普佑恒®（普特利单抗）产品的商业化（101.4百万元）。研发开支约人民币458.1百万元，同比减少12.6%。公司亏损由2022年的人民币699.4百万元减至2023年的人民币30.3百万元。
截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为人民币426.0百万元。
一
公司简介
乐普生物是一家立足中国、面向全球的聚焦于肿瘤治疗领域（尤其是靶向治疗及免疫治疗）的创新型生物制药企业，致力于通过先进的ADC技术开发平台开发创新型ADC，开发出更优化、更创新的药物，更好地服务于癌症患者的未被满足的临床需求；并与公司已上市PD-1单抗普特利单抗开发IO+ADC 联用疗法，充分发挥管线协同作用。此外，公司还通过合作引进溶瘤病毒产品，建立了丰富且差异化管线。
二
技术平台
乐普生物的生物药研发能力包括三个针对不同生物疗法的专门平台，包括ADC技术平台、抗体发现平台、具备先进工艺的分析开发平台。此体系为发现及开发下一代ADC及免疫肿瘤候选药物的可靠基础性技术解决方案。
1、ADC技术平台
公司拥有完全一体化的ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。乐普生物的ADC平台的主要功能包括(i)抗体、链接体及有效载荷的工艺开发；(ii)先进的偶联技术；(iii)实现对DAR进行精确控制的优化技术；(iv)抗体、链接体及有效载荷的优质分析及评估；及(v)符合cGMP标准的ADC DS及DP制造及质量控制。
其中，Hi-TOPi为乐普生物建立的新一代ADC技术平台，其设计特点包括：Linker在血液循环中高度稳定，在肿瘤细胞中高效释放毒素；Payload为新型TOP1抑制剂，具有更高的活性，因其并非Pgp的底物，因此具有克服耐药性的潜力；在临床前多种肿瘤PDX模型和CDX模型中表现出优异的疗效与安全性。
目前，公司已开发出四种处于临床阶段的ADC候选药物及一种与一名第三方透过合营企业共同开发的候选药物。乐普生物领先的ADC产品MRG003及MRG002已在临床研究中显示出良好的疗效及安全性。
2、抗体发现平台
公司创建了10^11级的天然全人源化抗体库。平台的体外筛选体系将借助噬菌体展示技术，克服依赖动物免疫系统产生抗体的局限性。相比传统杂交瘤技术通常需要4-6个月的筛选过程，平台的体外筛选技术可以大幅缩短创新候选药物的开发周期至4-6周。
此外，公司还利用纳米抗体和scFv等蛋白结合域，构建了三特异性抗体T细胞连接器平台，用以解决T细胞实体瘤响应率不足的问题。TOPAbody作为新一代T cell engager平台，其设计特点为同时启动TCR信号和共刺激途径，T细胞激动活性局限于肿瘤微环境中，避免潜在的外周免疫激活引起的毒性作用。
3、分析开发平台
该平台具备抗体及ADC工艺的分析开发平台支撑最具成本效益的批量生产能力。包括以下主要功能：(i)构建符合GMP的细胞库；(ii)可改进产品纯化的分离及纯化工艺；及(iii)抗体生物药特征的分析方法及检测技术。
利用乐普生物具备工艺的分析开发平台，公司优化了自有管线产品HX008及LP002的生产工艺，在临床研究中已显示前景广阔的安全性及疗效。
三
交易合作
公司致力于通过内部研发与战略合作相结合的方式，辅助搭建自身技术平台的同时，持续开发市场差异化管线，加强自主生产能力，在中国通过专业的销售及营销团队，在国际通过合作开展管线产品的商业化。
2022年3月，乐普创一生物和百奥赛图宣布达成合作协议，乐普创一将利用其具有差异化优势的T细胞连接器平台，结合百奥赛图通过其自主开发的类TCR抗体技术平台筛选针对双方约定靶点的全人抗体序列，共同开发针对胞内肿瘤相关抗原的创新性抗体药物。
2023年12月，双方合作开发针对胞内靶点的三特异性T细胞连接器取得里程碑式进展。在合作达成以来短短的一年时间里，双方已筛选到靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗，针对对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性，具有同类首创，及同类最优的开发潜质。
2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences（简称“KYM”）将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。
四
公司管线及产品介绍
目前，乐普生物的产品管线覆盖三大领域，分别为免疫治疗、ADC靶向治疗和溶瘤病毒药物，包含1种商业化阶段候选药物，6种临床阶段候选药物（其中5款为ADC产品）及3种临床阶段主要候选药物的联合疗法。
1、普特利单抗
普特利单抗是一款靶向PD-1单抗，已于2022 年获批治疗MSI-H/dMMR 实体瘤和黑色素瘤。该药物创新性地采用抗体工程技术，于Fc区引入三重突变，提高FcRn的结合亲和力，从而大幅延长其半衰期，显示出振奋人心的临床疗效及良好的患者依从性。
与已上市或进入III期临床试验的所有抗PD-1抗体相比，普特利单抗的半衰期均值为21.8（单次给药）及38.2天（稳态）。此外，普特利单抗差异化识别PD-1的关键表位N58，结合后可使得免疫细胞的PD-1表达下降，以及降低其与肿瘤细胞PD-L1的结合能力，进而发挥信号阻断作用。
公司旨在通过将自主研发的PD-1 单抗与丰富的ADC 候选药物联用，在IO+ADC 浪潮中充分兑现管线价值；目前，公司已启动两项IO+ADC 联用临床I/II 期研究，探索MRG003+普特利单抗在头颈鳞癌和鼻咽癌、MRG002+普特利单抗治疗HER2+尿路上皮癌中的疗效。此外，还在开展溶瘤病毒CG0070与普特利单抗联合治疗BCG无应答NMIBC患者的相关试验。
2、MRG003
MRG003是一种由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。此前，该药物用于治疗晚期鼻咽癌（NPC）获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（FTD）、并获CDE突破性治疗药物（BTD）认定。
在针对NPC 的IIa 期研究中，既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1 抑制剂治疗失败或不耐受的患者分别接受MRG0032.0mg/kg（n=30）或2.3mg/kg（n=31）治疗。主要研究终点是按照RECIST 1.1 标准评估的ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS 和安全性。结果显示：截至2023 年3 月15 日，2.0mg/kg 剂量组共有28 例患者可评估，ORR 为39.3%，DCR为71.4%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 为7.3 个月。2.3mg/kg剂量组共有29 例患者可评估，ORR 为55.2%，DCR 为86.2%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 未成熟。
在安全性上，大多数常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）；根据CTCAE 5.0 标准，大多数TRAEs 为1 级或2 级。治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.5%（7/61）。由于TRAEs 的剂量降低发生率为13.1%（8/61），3 名患者停止了治疗（4.9%）。未观察到与治疗相关的死亡事件。
目前，MRG003 针对NPC的注册性IIb 期临床已完成入组，预计将于2024 年申报上市；针对头颈鳞癌（HNSCC）的III 期临床正在进行中；针对NPC 及HNSCC 适应症在美国获批IND。
3、MRG004A
MRG004A是一种组织因子（tissue factor，TF）靶向并通过定点偶联获得的创新ADC药物。TF 是一种跨膜糖蛋白，在血管分布密集的器官中大量表达，如脑、肺、胎盘、心脏和肾脏。肿瘤细胞中多种信号通路诱导TF 表达，并参与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移以及肿瘤血管生成。MRG004A 采取差异化设计，选择高TF 亲和力的人源化抗TF 单抗实现快速内化，1 个小时内即可观测到MRG004 发生内化，对凝血的影响最小。
MRG004A已获得FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格；临床前研究试验中，在多个TNBC、卵巢癌及PDAC的CDX 与PDX 模型中观察到MRG004A 体内抗肿瘤活性。目前，该药物正在美国及中国进行I/II期临床研究，并已在胰腺癌、三阴乳腺癌及宫颈癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。
4、MRG002
MRG002是一种创新性HER2靶向ADC药物，用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌（G/GEJ癌），此前获FDA孤儿药资格认定。与曲妥珠单抗相比，由于MRG002其抗体成分MAB802可促进岩藻糖基化，从而降低抗体Fc区的ADCC活性。MAB802通过缬氨酸-瓜氨酸（vc）蛋白酶可裂解连接物与一甲基澳瑞他汀E（MMAE，一种高效抗微管剂）的共价连接。
临床前研究结果表明，与T-DM1相比，在体外和体内动物研究中，MRG002对HER2阳性胃癌活性均有所提高。
5、MRG001
MRG001是由乐普生物旗下全资子公司美雅珂研发的靶向CD20的抗体偶联药物，其由重组嵌合抗CD20单克隆抗体通过链接子vc-linker与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成；其抗肿瘤作用主要是通过特异性地识别并结合淋巴瘤细胞表面的CD20受体，通过CD20受体介导的细胞内吞进入细胞内，在细胞内经过溶酶体内蛋白酶降解释放MMAE，从而阻断微管蛋白参与的包括有丝分裂在内的各项细胞生理功能，进而抑制肿瘤细胞增殖并导致肿瘤细胞死亡。MRG001的抗体与CD20的结合活性与利妥昔相当，并具有与利妥昔单抗相似的抗体依赖的细胞介导的细胞毒（ADCC）活性和补体依赖细胞毒（CDC）活性。
2023年12月，公司披露了MRG001治疗既往经至少2线治疗进展的R/R DLBCL的Ib期临床研究数据，研究主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。结果显示：截至2023年07月，患者客观缓解率（ORR）为38.2%（95% CI：22.2，56.4）。其中，6例患者达到完全缓解，占比17.6%；7例患者肿瘤部分缓解，占比20.6%；10例患者疾病稳定，占比29.4%，疾病控制率（DCR）为67.7% （95% CI：49.5，82.6）。在未接受过CAR-T治疗的患者中，ORR为44.4%（12/27），DCR为70.4%。
中位缓解持续时间为10.5个月（95%CI：10.5，NE），无进展生存期为5.2个月（95%CI：2.4，12.0），中位生存时间尚未成熟，12个月的生存率为64.4%（95%CI：45.4，91.4）。对于未接受过CAR-T治疗的患者，其无进展生存期为6.3个月（95%CI：2.4，NE）。
最常报道的治疗相关不良事件（TRAE）是白细胞降低（68.6%），中性粒细胞计数降低（65.7%），贫血（45.7%），AST升高（40.0%）以及淋巴细胞计数降低（31.4%）。最常见的3/4级TRAE有中性粒细胞计数降低（40.0%），白细胞降低（17.1%）及淋巴细胞计数降低（11.4%）。MRG001的神经毒性发生率为5.7%（2/35），均为1/2级反应。大部分患者的TRAE经过对症治疗后均可以恢复，仅2例患者因TRAE而终止治疗，未有患者因TRAE而导致死亡。
6、MRG006A
MRG006A是一款靶向GPC3的ADC候选药物；GPC3在多种实体肿瘤中高表达，而在成人正常组织中含量极少，因此有望成为多种实体瘤的治疗靶点。在成人组织中，GPC3只低表达于心脏、肺脏、肾脏和卵巢，极少量表达于骨骼肌、胰腺、小肠和结肠。与此同时，GPC3在肿瘤组织中的表达具有差异性：在肝细胞瘤（HCC）、非小细胞肺癌、睾丸和卵巢卵黄囊瘤、恶性黑色素瘤、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)、ESCC、睾丸生殖细胞瘤、结肠癌、肾横纹肌样瘤中为高表达，然而在卵巢癌、胆管癌、GC和间皮瘤中表达下调，被认为是这些肿瘤的抑制基因。
目前，该药物已进入IND申报研究阶段，预期将于2024年第二季度申报IND。
7、CG0070
CG0070是治疗经BCG治疗无应答的膀胱癌的溶瘤腺病毒，现由公司的美国合作伙伴CG Oncology在美国开展III期临床研究。公司从CG Oncology许可引进了CG0070，获授在大中华地区（包括中国内地、香港及澳门）进行开发、制造和商业化的权利。截至2023年12月31日，公司在中国正进行I期临床试验，且正在进行患者入组。
截至2023年7月，MRCT III期临床研究的患者入组已经完成。截至2023年10月5日，经BCG治疗失败的NMIBC患者中，整体CR率为75.7%。用药3个月及6个月的CR率分别为68.2%及63.6%。此外， 2023年12月，CG0070获FDA授予FTD及BTD。
8、CTM012
CTM012是一种具有同类最优潜力的新一代T细胞激动性抗体，于报告期内已进入IND申报研究阶段；计划将于2024年申报IND。
9、WT1-TOPAbody
WT1-TOPAbody是一款基于TOPAbody平台与百奥赛图联合开发的靶向WT1/CD3/4-1BB三抗，WT1为胞内靶点，降解为多肽后递呈到MHC-I上，在许多血液瘤和实体瘤中高表达；通过CD3和4-1BB共同作用激活T细胞，发挥杀伤HLA-A2/WT1阳性肿瘤细胞的效应。该药物有望成为同类最优的HLA-A02/WT1类TCR抗体。
根据2024 AACR公布的数据，与临床阶段的WT1/CD3双抗RG-6007相比，WT1-TOPAbody对WT/HLA-A02复合物表现出更高且特异性更优的结合活性，和更持久的T细胞激活能力。在人源化小鼠模型中，WT1-TOPAbody表现出强大的抗肿瘤活性。此外，WT1-TOPAbody释放的IL-6水平更低，意味着可以显著减少细胞因子风暴的风险。
参考资料
1、公司官网
2、华创证券、太平洋证券
3、医药笔记
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