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药物减重会反弹？“一劳永逸”的减肥法究竟是否存在？
撰文：刘可、晓丽
“肥胖”是当下热议的话题，有关减重的方案也在不断更新。在众多的减重药物中，以降糖药身份“出道”，以减重效果“出圈”的肠促胰素类药物，如胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放激素（GIP），大家一定不陌生。它们不仅在治疗糖尿病方面展现出了良好的疗效，而且在减重领域也展现出了显著的效果。STEP系列[1-6]、SURMOUNT系列[7-10]等多项研究表明，这些药物的减重作用显著，有望为未来的肥胖症治疗提供新思路。
但是，近期也有部分研究显示，使用这些肠促胰素药物减重，一旦停药，体重可能会反弹到原来的水平，甚至更高。基于这些研究结果，很多人会产生这样的疑虑——
停药反弹是否会对人体健康造成危害？
是否意味着药物减重方案不可取？
如何科学、持续地减重？
对此，医学界特邀上海交通大学医学院附属同仁医院邹大进教授，分享“减重锦囊”，对减重反弹相关话题进行答疑解惑。
锦囊一：各种方式都会反弹！需理性看待
临床现有减重手段多为生活方式干预、手术、药物等。邹大进教授指出：“体重反弹，是一个常见的现象。不仅药物治疗会反弹，生活方式干预、手术治疗，都会有不同程度的反弹。”
生活方式干预是最常见的减肥手段，但它也有其局限性。证据表明，饮食和运动会引发反调节机制限制体重的减轻。一项旨在确定代谢适应是否在静息代谢率（RMR）水平与达到减肥目标的时间相关性研究中显示，受试者减重后有明显的代谢适应（p=0.002）。代谢适应可能会延长减重到目标体重所需的时间[11]。
“生活方式干预带来的减重效果不尽如人意，第一是难以达到设定的减重目标，第二是即使成功达到了减重目标，不长期维持饮食、运动习惯，仍然会反弹。”邹大进教授认为，“要单纯依靠生活方式干预来长期控制体重，几乎是奢望。”
即使使用代谢手术治疗，如胃切除术、Roux-en-Y胃旁路术等，也并非一劳永逸。邹大进教授指出：“约三分之一的患者在术后的两三年内，都会出现体重反弹。”研究发现，尽管很多减重代谢手术患者术后能够短期维持理想的体重，但部分患者（10%～50%）术后减重效果不佳，甚至出现体重增加[12]。
在深入了解其他减重方法同样存在的反弹现象后，再来看待药物减重的反弹问题，似乎它就不再显得那么令人恐惧，如同洪水猛兽一般了。
●Step 1扩展研究显示，停用Semaglutide一年，受试者平均体重恢复11.6%，净减重为5.6%，心脏代谢变量也发生了类似的变化[1]。
●Step 4研究显示，Semaglutide治疗20周后改用安慰剂导致体重恢复6.9%，而在68周连续使用司美格鲁肽治疗后体重减轻7.9%[4]。
●SURMONT-4研究显示，使用Tirzepatide36周，平均体重减轻了20%，转安慰剂组一年后，体重增加了初始体重的约14%，反弹量超过了减重量的一半[10]。
锦囊二：肥胖是慢性病，抵抗慢性病必须做好长期准备！
既然停药后体重反弹现象是普遍存在的，那是不是意味着减肥需要坚持很久很久，甚至一辈子用药？不想体重反弹怎么办？如果长期用药控制体重，对身体有没有危害？
对于这一连串的问题，邹大进教授强调：“首先要明确一个认知——肥胖是慢性病，和高血压、糖尿病等等疾病一样，是一个需要与之长期斗争的慢性病。”
大多数高血压患者需要长期用药来维持正常血压，大部分糖尿病患者也需要持续用药控制血糖。血压、血糖等正常后，如果不继续加以控制，很有可能会反弹。在这些疾病状况下，长期用药带来的获益，远大于用药带来的生活不便。
肥胖也是如此，需要长期控制，而非短暂地用药控制后就一劳永逸。邹大进教授指出：“肥胖患者需要终身治疗。无论是选择药物还是手术治疗之后，都需要长期配合生活方式的强有力干预，例如每天适量运动、适量进食，才能做好体重的长期维持。”
然而，生活方式的调整往往需要长时间的坚持，对于部分患者来说，药物的使用可能是短期内控制病情的有效手段。那么，长期用药是否会带来危害呢？对于这一担忧，邹大进教授认为：“STEP与SURMONT系列研究显示，目前的临床研究表明，肠促胰素药物不良反应大多为胃肠道反应，且多为轻到中度，并随着时间的推移而消退，整体安全性良好[1-10]。对于这类药物的长期使用安全性，未来需要更多的研究支持。”
锦囊三：控制体重调定点，或可改善反弹现状
为何减重后体重反弹如此寻常、难以避免呢？
邹大进教授介绍：“其实，这与我们身体的‘体重调定点’密切相关。简单来说，当达到一定的肥胖程度，身体中便有了一个‘调定点’，一旦体重下降，这个‘调定点’便会努力将体重调回到原来的数值。这导致能量代谢产生抵抗，消耗降低。一旦治疗停止，食欲便会大幅反弹，进而导致体重反弹。”
体重调定点由下丘脑管理体重的中枢区域调节。当体重增加时，这个调定点会相应地上调至一个较高的水平，导致人们每次进餐都倾向于吃到这个点才会感到满足。一旦调定点上调，稍微减少食量便会感到不适。“根据临床经验，想要将体重调定点下调，需要经历两三年甚至更久的时间，是一个漫长而艰难的过程。”邹大进教授说道。
一旦调定点回到正常极限，人们便会更容易感到饱腹和满足，对食物的欲望也会相应减少。然而，对于肥胖者来说，由于调定点的驱动，他们常常觉得不吃到一定程度就不快乐，因此减肥对他们来说总是明日之事，而享受美食则是今日之需。这种情况下，他们很难抵制食物的诱惑。
更为严重的是，当调定点失调达到一定程度时，就可能出现食物成瘾症。这类人在不进食时会感到极度不适和抑郁，而进食则会带来极大的快乐。食物成瘾症患者的调定点比一般人的更高，病情也更加严重。
邹大进教授指出：“当体重成功下降后，我们需要思考的是如何实现长期管理，确保在调定点下降后能够安全停药。然而，目前我们仍在对调定点下调后的临床表现进行深入研究，尚缺乏充分的长期研究证据来证实这一点。不过，就像2型糖尿病，过去曾经认为这些患者需要终身服药或注射胰岛素，但近年来，随着研究的深入，许多观点开始认为糖尿病可以得到停药缓解。对于肥胖，我们同样抱有这样的期待。希望未来通过深入研究体重调定点，发现更多能够缓解肥胖的治疗手段。”
一旦肥胖得到缓解，体重调定点将保持在较为理想的范围内，体重也将随之保持正常。邹大进教授分享：“因此，我们不必灰心，现阶段的关键在于如何将体重进行长期管理，首先把体重降下来，然后探索各种方法以维持体重的稳定。我相信，总有一天，我们将能够找到将体重调定点调整至正常体重范围的有效方法。”
小结
不论是生活方式干预、手术还是药物治疗，减重后都可能出现反弹现象。这与身体的体重调定点密切相关，一旦体重下降，调定点会努力将体重调回原状。因此，减肥需要长期准备和坚持，配合生活方式干预，而非短暂用药。肠促胰素药物+生活方式干预的方案，有助于长期维持体重在正常状态。目前研究正在探索调定点下调的方法，以期实现体重的长期稳定。
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参考文献：
[1] Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
[2] Davies M, et al. Lancet. 2021;397(10278):971-984.
[3] Wadden, TA, et al. JAMA. 2021;325(14):1403-1413.
[4] Rubino D, et al. 2021. JAMA. 2021;325(14):1414-1425.
[5] Garvey WT, et al. Nat Med. 2022;28(10):2083-2091.
[6] Rubino DM, et al. JAMA. 2022;327(2):138-150.
[7] Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.
[8] A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Type 2 Diabetes Who Have Obesity or Are Overweight - Full Text View - Clinicaltrials.gov (Accessed April 19, 2022).
[9] A Study of Tirzepatide (LY3298176) In Participants After A Lifestyle Weight Loss Program - Full Text View - Clinicaltrials.gov (Accessed April 19, 2022).
[10] https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04657016 (Accessed April 19, 2022).
[11] Martins C, et al. Obesity (Silver Spring). 2022 Feb;30(2):400-406.
[12] Karmali S, Brar B, Shi X, et al. Weight recidivism post-bariatric surgery: a systematic review[J]. Obesity surgery, 2013, 23: 1922-1933.
责任编辑：冯梓莹
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