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一文了解2024版CSCO NSCLC和SCLC指南针对DXd-ADC药物的更新要点。
2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月26日至27日盛大举行，最新版CSCO肺癌指南在本次会议正式发布。近年来，ADC药物在肺癌治疗中不断取得重要突破，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为肺癌领域首个获批的ADC药物，为HER2突变NSCLC诊疗领域带来了全新变革；Dato-DXd作为肺癌领域首个公布III期临床试验阳性结果的ADC药物，或成为既往靶向、免疫经治晚期NSCLC的治疗新标准。相关进展均推动了《CSCO NSCLC诊疗指南（2024）》的更新。与此同时，在小细胞肺癌（SCLC）领域，靶向B7-H3的新型ADC药物I-DXd（DS-7300）的治疗潜力已经得到验证，相关循证证据也成为《CSCO SCLC诊疗指南（2024）》的更新亮点。现将指南中DXd-ADC药物更新要点及其相关依据梳理如下，以飨读者。
更新要点：T-DXd单药用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗，推荐级别提升至II级
既往II期DESTINY-Lung02研究已经充分验证了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中的临床疗效，并且亚洲人群（日本、韩国和中国台湾）亚组数据显示出一致获益。II期DESTINY-Lung05是DESTINY-Lung02的中国桥接研究，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤治疗期间或之后疾病进展的中国HER2突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究主要终点为独立中心评审（ICR）确定的ORR；次要终点为研究者评估（INV）的ORR，ICR和INV确认的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），以及安全性。
图1. DESTINY-Lung05研究设计
根据2024年AACR大会公布的结果显示[1]，该研究共纳入72例HER2突变NSCLC患者，其中58.3%的患者既往接受过≥2线治疗；93.1%的患者既往接受过细胞毒性化疗；90.3%的患者既往接受过含铂化疗；既往接受过免疫治疗和抗血管生成药物治疗的患者比例均为68.1%。尽管入组患者的既往治疗情况十分复杂，这无疑给后续治疗带来了相当大的挑战和难度。但是T-DXd的表现仍然令人惊喜，ICR确认的ORR（cORR）高达58.3%，并且经ICR评估，1例达到完全缓解（CR），41例为部分缓解（PR）；DCR分别为91.7%和93.1%；mPFS分别为NE，并且ICR评估的12个月PFS率为55.1%。
图2. 靶病灶大小较基线变化百分比
图3. DESTINY-Lung05研究的中位PFS
此外，在安全性方面，基于INV评估，≥3级不良反应发生率为51.4%，大多数为血液学毒性；仅有2例患者（2.8%）因药物相关不良事件停药。总体安全性良好，不良反应谱与全球人群一致，未出现新的安全性信号。
总之，DESTINY-Lung05研究充分验证了T-DXd在中国HER2突变晚期NSCLC患者中的治疗获益，总体结果与DESTINY-Lung02研究一致。这些共同支持T-DXd在中国HER2突变晚期NSCLC中的临床应用。2024版CSCO NSCLC指南将T-DXd的推荐等级由2023版的III级提升至II级，这一变化充分肯定了T-DXd的治疗价值。相信基于DESTINY-Lung05研究中国人群数据的有力佐证，T-DXd在中国获批指日可待。
值得强调的是，随着NSCLC领域抗HER2治疗时代的开启，HER2检测的重要性也日益凸显，2024版CSCO NSCLC指南指出，HER2扩增/突变可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）等在肿瘤组织中进行，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测（II级推荐；2B类）。期待随着国内药物可及性的提高，HER2检测能更加趋于标准化、常规化，帮助更多HER2突变NSCLC患者从T-DXd的治疗中获益。
更新要点：Dato-DXd III期临床研究TROPION-Lung01数据首次写入CSCO NSCLC指南
TROPION-Lung01研究是ADC药物在肺癌领域取得阳性结果的首个III期临床试验，既往2023年ESMO、ESMO Asia大会公布了该研究的总人群数据，展现出Dato-DXd对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向驱动基因组改变（AGA）的晚期NSCLC患者中的良好有效性和安全性。根据2024年ELCC大会公布的非鳞状NSCLC亚组（N=468例）数据显示[2]，Dato-DXd组和多西他赛组的AGA患者比例均为21%；两组既往接受过≥2线治疗的患者比例分别为46%和44%。
在非鳞状NSCLC亚组中，Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。双重主要终点中的OS尚未成熟，但患者从Dato-DXd的治疗中有更好的获益趋势（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02），目前正在进一步随访中。在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达到31%，优于多西他赛组的13%，其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR），而多西他赛组未观察到CR。
图4. TROPION-Lung01研究非鳞状NSCLC亚组中位PFS分析
此外，Dato-DXd的总体安全性表现良好，其≥3级不良事件（TRAEs）发生率为22%，明显低于多西他赛组的41%。此外，由TRAEs导致的剂量降低或停药的比例也显著较低。包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症这些血液学毒性同样表现出更低的水平。
尽管既往靶向、免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的生存预后，但是患者在标准治疗后的选择十分有限，目前仍以化疗为主，总体获益不佳，并且不良反应发生率较高。而TROPION-Lung01研究成果的公布，为这类患者带来了希望，尤其针对非鳞状NSCLC，Dato-DXd相比传统化疗药物的疗效和安全性优势更为明显。基于该研究成果，Dato-DXd用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者的适应症上市申请已经相继获得美国FDA和欧盟EMA受理。2024版CSCO NSCLC指南将该研究纳入其中，可谓与国际前沿接轨，不仅再次肯定了Dato-DXd在晚期经治NSCLC中的治疗获益，并且还将为中国晚期NSCLC治疗策略的制定提示重要方向。
更新要点：I-DXd的I期研究最新数据更新到CSCO SCLC指南
B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在65%的SCLC患者中过表达，与疾病不良预后有关[3]。I-DXd（DS-7300）是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，其I/II期DS7300-A-J101研究纳入晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（N≈205），分为剂量递增阶段Part1（I期）和剂量扩展阶段Part2（II期）。
2023年WCLC大会报告了Part1中I-DXd治疗SCLC队列的分析结果[3]，截至2023年1月31日，共22例SCLC患者接受I-DXd治疗。所有患者的既往中位系统治疗线数为2。
在21例疗效可评估的患者中，ORR为52.4%，观察到1例患者获得CR，10例患者为PR。中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为12.2个月。在不同B7-H3表达水平患者中均观察到I-DXd治疗带来的肿瘤缩小，但未观察到B7-H3表达水平和疗效结果之间的相关性。
图7. I期研究中I-DXd针对SCLC患者的抗肿瘤活性
图8. I期研究中I-DXd针对SCLC患者的中位PFS和中位OS
安全性可控可管理，最常见（≥10%）的任何级别TEAEs包括恶心（59.1%）、疲劳（50%）、贫血（27.3%）、呕吐（27.3%）等。
SCLC预后较差，晚期SCLC患者的5年生存率仅为3%[4]。除了传统化疗和免疫疗法之外，有效治疗方案十分有限。这项I/II期临床试验是I-DXd的首个人体研究，展现了I-DXd在晚期经治SCLC患者中的初步疗效和良好安全性特征。这不仅为后续开展相关靶点ADC药物的研究探索树立了信心，并有望进一步丰富SCLC的治疗选择。该研究早在2023年就纳入CSCO SCLC指南，其最新数据同步更新到2024版CSCO SCLC指南中，进一步凸显了I-DXd在晚期经治SCLC中的治疗价值，这无疑是SCLC治疗理念的一次重要突破，对于SCLC临床诊疗具有重要指示意义。
总结
ADC药物已经掀起了肺癌领域抗肿瘤治疗的新浪潮，T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的治疗获益在多项临床试验中得到了验证，并且凭借DESTINY-Lung05研究成果，T-DXd有望在中国获批，进一步扩展其在全球范围内的应用。Dato-DXd在III期TROPION-Lung01研究中表现优异，能有效克服既往靶向或免疫治疗耐药，并且伴或不伴有AGA人群均能获益，或将成为晚期经治NSCLC患者的≥2线标准治疗选择。结合这些最新进展，2024版CSCO NSCLC指南进行了相应更新。不仅如此，I-DXd在晚期经治SCLC中已经显示出治疗前景，2024版CSCO SCLC指南也将相关研究纳入其中。总体而言，本次指南的更新紧跟肺癌领域的最新研究进展，全面体现了中国肺癌领域学者的深厚智慧与广博学识，为中国肺癌的临床诊疗提供了极具价值的指导和参考。
参考文献：
[1]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.
[2]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.
[3]Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC. OA05.05.
[4]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
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