《企飞江北》第108期
创新方式筛选脑部疾病药物
一直以来，精神分裂症、抑郁症等神经精神类疾病备受大众关注，但到目前为止，临床可用的治疗药物，跟十几年前的选择差不多，发展非常缓慢。
2022年4月，致力于用人工智能的方式探索更多大脑奥秘的寒武智元（南京）生物医药科技有限公司，落地新区生物医药谷。一个月不到，公司便收获天使轮融资；近日，他们再传出好消息，团队研发的针对精神分裂症、焦虑症等疾病的候选药物即将进入新药临床试验前期。
他们是如何突破行业发展瓶颈，进行新候选药物筛选的呢？这过程中有哪些创新点？带着这些问题，小北走进了寒武智元实验室，在与公司副总经理高明博士的聊天中寻到了一些答案。
用什么进行药物筛选？
体外复刻脑的功能代替“疾病模型”
“疾病模型”对新药研发来说至关重要。举个例子，如果我们想要研发治疗精神分裂症的药物，那就需要先有一个患有精神分裂症的实验动物，最常见的是小白鼠，这类小白鼠被称为“疾病模型”。我们给小白鼠服用药物，能够起到治疗效果的话，则一定程度上证明药物研发取得了初步成功。
这种传统的方法，药物效果评价可靠，但对于从千千万万个未知活性的化合物中筛选出“种子选手”来说，效率低下，成本高昂。 目前临床上在用的神经精神类药物大多是靠运气“碰”出来的，由于这些疾病的复杂性和特殊性，导致了数十年来该类药物研发发展缓慢。
而如何打破这种瓶颈，这正是当下寒武智元正在做的事情。
当我们走进寒武智元实验室，惊奇地发现，这里没有“疾病模型”。那他们怎么验证药性呢？他们为什么会选择另辟蹊径的方法？
“我们用临床上经过验证的权威药物做实验对比，而不是直接在某一单类‘疾病模型’上实验。”高明说，“ 临床上治疗各类神经精神类疾病的药物都是我们的参照物，大数据分析建立各自的筛选模型，类似于在坐标系中确定他们的各自位置。 ”
在这种创新的药物筛选方式中，高明和团队会解剖分离刚刚出生18小时内健康的实验小鼠全脑，将其酶解、打散之后，均匀地种植在培养孔中。经过专业仪器设备14天的“细心呵护”后，每个培养孔中都会重新长出一个完整的“神经网络”。
这些在体外复刻出的“大脑”，就是寒武智元的实验对象。
如何进行药物筛选？
找出权威药物相近“同款”
“依据我们团队目前的产能，我们采用的是96孔的培养板，一次能够生长出96个相同的‘神经网络’，这样一次可以筛选96个化合物，保证了高通量和高效率。同时相对于传统的疾病模型小鼠，一个神经网络的成本相对很低。”高明说。
在这些相同的神经网络中，一部分会被注入临床上已有的权威药物，一部分被注入新的未知化合物，还有一部分则是“干净”的神经网络作为参照。随后，他们一并进入图像采集环节。
寒武智元使用的96孔培养皿
在图像采集系统的拍摄下，这些神经元看上去就像是小星星，一闪一闪的，或亮或暗，或快或慢。
紧接着，这些画面素材会被输入大模型系统内，用人工智能来分析每一帧画面的差异性。当注入新化合物的部分，显示出与权威药物十分相似的活性表现时，这款新化合物就会成为高明团队下一步新药研发的“种子选手”。
“在第一步筛选出合适的化合物之后，还要把这种化合物再注入疾病模型小鼠体内进行行为学分析，接着还要更进一步对化合物在单个细胞上进行电生理的精准功能评价。”高明说，“这三个关键环节结束，才能判定这款化合物是不是真的有效。”
怎么保证一致性？
量身定制，所有设备自主研发
如何在体外复刻脑的功能、如何进行药物筛选的问题解决后，需要不断完善的就是怎么保证一致性？ 简单来说 ， 如果一开始在 体外培养神经元 时， 96孔 培养器皿中长出 96个不一样 的 神经网络 ，那 后续的对比 也 就 毫无意义 了 。
“除了前期解剖取小鼠脑是我们自己操作之外，其他步骤都是机器替代，就是要最大程度保证这些实验对象的稳定性、一致性，只有产生高质量的数据，才能使AI建立有效的筛选模型。”高明说。而在自动化方面，寒武智元团队同样拥有“发言权”。
“一开始，我们是在市场上购买设备，后来发现这些普适性设备并不完全适用于我们的新方法。我们就开始自己研发新设备，为的也是产出高质量的数据，保证后续模型的有效性。”高明指着实验室内一台“自动化采集系统”设备对我们说。
团队自研的自动化采集系统正在进行体外培养神经元的画面采集
从体外培养神经元，到采集神经网络活动图像，再到人工智能对比分析，每一步都有寒武智元自主研发的仪器设备。为此，团队一直在吸纳各个领域的专家，目前，已经有来自脑科学、光电转化、生物信息采集、药物研发等不同领域的多位科学家加持。
创业与创新一样，都要经历“从0到1”的艰苦磨炼。在寒武智元，留学归国博士高明与其他几位志同道合的伙伴，正在一个个解决这些困难，也为促进脑科学研究与神经类药物研发带来更多期待。也许不久的将来，更便宜、疗效更好的精神疾病药物就会从新区起步。
而我们相信，这些期待并不遥远，甚至有个别已经先落地了。据高明介绍，除了技术平台衍生出的原代神经元细胞产品、脑机接口元件、光纤记录与光遗传系统等科研设备外，团队研发的针对精神分裂症、焦虑症等疾病的候选药物很快就要进入新药临床试验前期（pre-IND阶段）了。
素材来源 | 生命健康办、寒武智元
视频/图/文 | 高媛、周琴
发布 | 徐雅莹、吴小荣
审核 | 王馨
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