杨艳教授：药物控制血糖达标，GLP-1RA大展身手|glp|杨艳|治疗|糖尿病|胰岛素|血糖

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近30多年来，我国糖尿病患病率显著增加[1]。患者长期处于高血糖状态，会并发多种并发症，严重影响患者的生活质量。传统降糖药物在临床应用中出现低血糖等不良反应较为常见，且当患者出现严重的糖尿病慢性并发症时，可选择的传统降糖药物减少。因此，为了更好地控制血糖，减少不良反应的发生，延缓或减轻糖尿病并发症，新型降糖药应运而生[2]。

多种降糖药物琳琅满目，应该如何选择？基于此，杨艳教授就传统降糖药的局限性、新型降糖药的作用机制及临床获益进行分享。

降糖药物多种多样，临床需求能否满足？

“现在2型糖尿病（T2DM）的发病率高，患者数量不断增加。面对这一现状，我们的治疗手段也在日益丰富。过去，传统降糖药主要分为两大类：口服降糖药物和胰岛素。”虽然大多数患者从传统治疗中获得了一定的益处，但这些方法仍存在局限性。

口服降糖药中，最常用的有二甲双胍，临床也会根据患者的病情，选择不同作用机制的口服药联合治疗，仅管如此，血糖达标率依然不尽人意。一项纳入我国414家医院97315例T2DM患者的调查显示，口服药治疗方案中，单药治疗的患者占34.5%，两种药物治疗的患者占51.3%，然而，随着治疗药物种类的增加，平均糖化血红蛋白（HbA1c）呈上升趋势，血糖达标和严格达标率均呈下降趋势[3]。

胰岛素治疗，也有类似情况。对低血糖的担心、治疗方案复杂、未及时进行调整剂量、日常生活不方便等，都会影响胰岛素治疗的依从性，进而影响血糖达标率[4]。有数据显示，糖尿病患者胰岛素治疗6个月后，患者血糖达标率仅为39.9%[5]。在临床中也经常遇到因为担心胰岛素治疗导致体重增加、低血糖，或者因治疗策略麻烦而选择中止治疗的患者。

除此之外，糖尿病患者常合并多种并发症，尤其是心血管疾病，肾脏疾病[1]，这也增加了临床管理难度，因此糖尿病的治疗，需要寻找新的突破。

“传统的降糖药物在临床使用中都有其局限性，这可能会影响到糖尿病慢病管理的最终结果。为了克服这些问题，临床上已经逐渐出现了更多具有不同作用机制的药物，如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等。随着越来越多的降糖药物问世，以及它们除了降血糖以外的其它临床效益，我们在糖尿病治疗领域正在实现越来越多的新突破。”杨艳教授说道。

GLP-1RA广泛应用，有望优化T2DM管理

越来越多的证据表明，胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体在胰腺、胃肠道、心脏、肾脏、迷走神经、中枢神经系统的多个区域中普遍表达，这也决定了GLP-1生理作用的多样性[6]。

而基于GLP-1靶点的新型药物GLP-1RA是一类具有多效性的降糖药物，它通过激活GLP-1受体发挥对T2DM患者的多重有益效应[7]，在糖尿病治疗领域展现出了独特的作用机制和治疗潜力。与传统的降糖药物相比，其最显著的区别在于其广泛的受体分布和多样化的生理作用。

杨艳教授分享：“GLP-1RA的主要作用机制是与GLP-1受体结合，进而发挥其降糖效果。这种受体不仅在胰腺中广泛分布，对血糖调整起到关键作用，还在胃肠道、心脏、肾脏以及中枢神经系统等多个部位都有表达。因此，当GLP-1RA与这些受体结合时，它能够在多个部位发挥广泛的生理作用，涉及糖尿病发病机制的多个环节。”

具体来说，GLP-1RA通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，从而达到降低血糖的效果[8]。此外，它还能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，进一步控制血糖[9]。

除了直接的降糖作用外，GLP-1RA还具有其他多种益处。例如，它能够帮助患者减重，保护心血管健康，并产生肾脏获益[10-11]。这些综合效益使得GLP-1RA在T2DM治疗中具有重要的地位。

此外，一些GLP-1RA还通过其他机制，发挥作用。比如，司美格鲁肽具有自己独特的机制，可影响大脑，改变食物/奖励系统，具有控制个体增加食物摄入量和改变食物偏好的能力，使人对高脂肪食物存在较低喜好[12]。

杨艳教授评价道：“GLP-1RA可以说是‘一药多效’，而且经历了日制剂、周制剂，甚至口服制剂也已经上市，应该说，有望成为我们临床中血糖管理新的突破口。”

循证支持，周制剂GLP-1RA助力T2DM精细管理

作为近年来新兴的GLP-1受体激动剂代表药物，周制剂司美格鲁肽已经在临床上展现了其独特的疗效和潜力。

杨艳教授指出：“在T2DM患者中，司美格鲁肽已经通过多项临床研究证实了其在降低血糖、HbA1c以及改善糖脂代谢指标方面的显著效果。除了降糖效果外，司美格鲁肽在其他器官保护方面也表现出色。对于糖尿病患者来说，心血管事件和肾脏并发症是两大主要危害。而司美格鲁肽的临床证据显示，它在降低心脑血管事件风险和改善肾脏功能方面都有积极作用。”

降糖获益：

SUSTAIN China[13]临床研究结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c水平达1.8%，HbA1c达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。进一步研究分析显示，司美格鲁肽能显著改善T2DM患者的胰岛功能，无论患者是高基线HbA1c或者接近于7%，患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，按需降低HbA1c，使其降至7%以内。

心血管获益：

一项纳入7个GLP-1RA心血管结局试验（CVOT）研究的网状Meta分析显示，司美格鲁肽显著降低T2DM卒中风险达59%，在降低卒中风险排名第一[15]。

另外，司美格鲁肽还能够降低多项MACE风险。SUSTAIN系列研究显示，除了强效降糖外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，降低收缩压高达7.3mmHg，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，有效减小腰围达6.0cm[8,16-20]。

肾脏获益：

对SUSTAIN 1~7研究的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）[21]。西班牙一项多中心、回顾性、观察性的真实世界研究显示，T2DM合并慢性肾脏病（CKD）的患者，皮下注射司美格鲁肽12个月后，除了血糖、血压和体重明显改善之外，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平>300mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超过50%[22]。

此外，杨艳教授还强调：“司美格鲁肽的使用方式也为其在临床上的广泛应用提供了便利。它采用每周一次的注射方式，相比传统的每日或每周多次注射的GLP-1RA，显著提高了患者的治疗依从性。许多患者对于频繁注射存在担忧和恐惧，这可能导致他们不愿意接受注射治疗。而司美格鲁肽的简化治疗方案减少了注射次数，从而提高了患者的接受度和治疗效果。”

小结

司美格鲁肽作为一种新型的GLP-1RA，在T2DM的治疗中展现出了多方面的优势。它不仅能够有效控制血糖，还能降低低血糖风险，改善胰岛β细胞功能，并在心血管和肾脏保护方面发挥积极作用。随着对其作用机制的深入研究和临床应用的不断积累，相信司美格鲁肽将为更多糖尿病患者带来更好的治疗效果和生活质量提升。

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