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《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新，洛拉替尼获一线治疗“I级优先推荐”地位。
在我国，肺癌的发病率及病死率常年居高不下。在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，由于发病隐匿，超过60%的NSCLC患者在诊断时已是局部晚期或发生转移［1］。在晚期NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是重要的治疗靶点，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，随着靶向药物的迭代研发和获批上市，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）不断延长，获益不断增加。
在近日刚落下帷幕的2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，在《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，三代ALK抑制剂洛拉替尼提升至ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的“I级优先推荐”。值此契机，“医学界”特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院王哲海教授，从治疗方案和指南更新角度，对ALK晚期NSCLC的治疗选择展开探讨。
不断提升！洛拉替尼一线治疗获得国内外指南优选推荐
忆往昔，看今朝！新药的研发和获批改变了临床实践，更是让晚期肿瘤患者迎来了生存获益。以ALK靶点为例，随着洛拉替尼的获批，ALK阳性晚期NSCLC治疗进入3.0时代。在2019美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，洛拉替尼首次被推荐用于ALK阳性晚期NSCLC治疗。两年后，2021 NCCN指南首次推荐洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，并采用“I级推荐”和“优选”的表述方式，表明洛拉替尼的重要地位。至2023年，NCCN指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐洛拉替尼为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗优选药物。
同样，国内指南的推荐历程也见证了洛拉替尼不断提升的治疗地位！2019-2020年，洛拉替尼首次纳入CSCO指南推荐；2021 CSCO指南首次推荐洛拉替尼用于一线治疗ALK阳性晚期NSCLC；随着2022年4月洛拉替尼在国内正式获批上市，2023 CSCO NSCLC指南对其推荐等级进一步提升，上调至一线I级推荐，但由于当时洛拉替尼医保尚未正式实施，从医保支付的角度，尚未将洛拉替尼纳入一线治疗的优先推荐。中国肿瘤治疗观念与时并进，在此次更新的2024年CSCO指南中，随着洛拉替尼临床实践不断增加，医保可及性不断提升，洛拉替尼提升至ALK阳性晚期NSCLC一线治疗“I级优先推荐”地位。
临床研究数据亮眼，指南推荐进一步夯实一线治疗地位
指南的推荐源于严谨且高证据级别的临床研究数据，能作为优选推荐的药物，在疗效、安全性、可及性等方面均具有一定的优势。CROWN研究探讨了三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效与安全性，经36.7个月的随访显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC中位PFS仍未到达，对照组是9.3个月（HR=0.27），两组患者3年PFS率分别为64%和19%[2]，这也是目前唯一3年PFS率超过60%的ALK-TKI[3-4]。在亚裔人群分析中，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的3年PFS率高达63%[5-6]，和ITT人群高度一致，优异的疗效数据奠定了其在指南中的一线推荐地位。
脑转移一直是困扰临床治疗的一大问题，在CROWN研究中，洛拉替尼在随访3年时，对于基线无脑转移的患者，颅内无进展率高达99.1%（HR=0.02），112例患者中仅有1例发生颅内进展[7]，体现出洛拉替尼对于脑转移的“预防”能力。在基线可测量脑转移患者中，洛拉替尼组与克唑替尼组患者的中位PFS分别为未达到（NR）与7.2个月（HR=0.21），洛拉替尼组颅内客观缓解率（IC-ORR）为83.3%，颅内完全缓解（IC-CR）率更是高达72.2%。对于基线伴有脑转移患者，洛拉替尼强效入脑，深度缓解。
CSCO指南指导临床规范化诊疗，
助力ALK阳性晚期肺癌进一步慢病化管理
ALK融合基因是肺癌重要的治疗靶点，随着不断迭代升级的ALK靶向药物应用于临床，患者获益不断提升，“临床慢病化”管理更是不断可及。来自美国加利福尼亚大学的 Sai-Hong lgnatius Ou 教授在其 2022 年发表于《JTO》杂志的一篇文献中表示：CROWN研究中，假设洛拉替尼PFS率每年下降5%（2年PFS率为68.2%，到3年PFS率为63.5%)，那么很可能到第5-6年，洛拉替尼的PFS率才达50%，意味着洛拉替尼中位PFS有望达到60个月或更长[8]。这表示着，ALK阳性晚期患者使用单药治疗就有可能实现5年无疾病进展。我们也期待在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上CROWN研究随访60个月的数据公布，进一步助力ALK阳性NSCLC治疗的慢病化管理。
专家简介
王哲海 主任医师
中国初级医疗保健基金会基层肿瘤防治专委会主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
参考文献：
[1]罗燕，姚岚，包中会，等.奥希替尼联合阿司匹林在晚期非小细胞肺癌EGFR突变患者生存期的临床观察[J/OL].重庆医学，1-11[2024-04-07].http://kns.cnki.net/kcms/detail/50.1097.r.20240326.1520.010.html.
[2]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et.al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[3]Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et.al Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.
[4]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et.al Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[5]Z. Qing, H.R. Kim, R.A. Soo, et.al 2022 ESMO. Abstr 992P.
[6]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et.al Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[7]Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[8]Nagasaka M， Ou SI. CROWN 2022 Second Interim Updates: When Will Be the Coronation of Lorlatinib? J Thorac Oncol. 2023 Feb;18（2）:139-142.
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