面对COVID-19的全球性大流行，全世界紧急采取行动，迄今已有数十种针对SARS-CoV-2的药物和疫苗进入临床试验阶段。随着疫苗接种和自然感染已经给绝大多数人群提供了一定程度的基础免疫，SARS-CoV-2的发病率和致死率已显著降低。截至2023年5月，世界卫生组织宣布COVID-19的全球性大流行结束，全球进入后疫情时代。
然而SARS-CoV-2仍在持续变异，近一年来已经产生了XBB以及BA.2.86这两组（lineage）较大的变异分支，引发了两波疫情。目前，疫苗接种和自然感染所提供的保护性免疫正在迅速下降，导致SARS-CoV-2感染逐渐趋于流感化。由于SARS-CoV-2感染可能导致严重症状，并存在长新冠后遗症的风险，所以仍然亟需新一代的SARS-CoV-2疫苗，提供广谱、长效和全方位的感染保护，实现防止感染和传播。为此，美国在2023年4月宣布将投入50亿美元资助新一代SARS-CoV-2疫苗的研制。
中山大学、武汉大学、中国科学院武汉病毒研究所、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心多个研究团队通力合作，经过三年多的实验研究和观察，研发了一款新一代SARS-CoV-2疫苗—广谱、长效的鼻喷亚单位黏膜疫苗。该工作最近在专业杂志Signal Transduct Target Ther（STTT）上在线发表（https://www.nature.com/articles/s41392-024-01822-3）。
基于近20年对冠状病毒及亚单位黏膜佐剂和黏膜疫苗的研究经验，研究团队首先筛选出了具有高度稳定性、强免疫原性、包含3个RBD的亚单位蛋白抗原3R-NC，并利用经优化的重组鞭毛素蛋白KFD作为黏膜佐剂，研发出一种鼻喷亚单位疫苗原型3R-NC+KFD。
3R-NC+KFD滴鼻免疫（3R-NC+KFDi.n）小鼠可同时在血清和呼吸道组织中诱导出高滴度且具有良好交叉保护的中和抗体。令人惊奇的是，这些中和抗体可在BALB/c小鼠体内维持一年以上且无明显衰减（图1A）（小鼠寿命为1-2年），并在上下呼吸道同时实现长效保护（图1B）。该疫苗在鼻腔和骨髓可诱导出大量的IgA与IgG分泌型长效浆细胞(LLPC)。研究发现，Tfh17的免疫应答与这种长效浆细胞的维持具有显著关联。
图1：BALB/c小鼠滴鼻间隔3周免疫3R-NC+KFDi.n三次。A 三免完成后0.5到13个月的RBD特异性血清IgG抗体和唾液IgA抗体的应答。B 三免完成后0.5到10个月的血清中和水平（左）；以及三免完成后10.5个月进行SARS-CoV-2 Omicron BA.1株攻毒，检测疫苗诱导产生的长期抗感染效果（右）。
在此基础上，研究团队进一步依托上海公卫中心发起了一项小型临床接种试验 (approval number 2022-S090-03, registration number ChiCTR2400081625)。结果表明3R-NC+KFDi.n具有良好的耐受性，且3R-NC+KFDi.n可显著提升RBD特异的血清和唾液的结合和中和抗体水平。即便3R-NC只包含了delta和gamma株的RBD，其产生的抗体仍显示出一定的广谱性，可高效中和BA.4/BA.5。在主要由BA.5和BF.7引发的2023年1月的大流行中，参与试验的6个人均未被感染（图2）。
上述结果表明：3R-NC+KFD是一种备受期盼的新一代新冠黏膜疫苗原型，极具临床应用前景。
图2：3R-NC+KFDi.n 的序贯免疫效果。对接种过2-3剂次SARS-CoV-2灭活疫苗、且未感染过SARS-CoV-2的健康志愿者鼻喷3R-NC+KFD，检测序贯免疫后的血浆中和抗体、以及RBD特异性的血浆IgG和唾液IgA。
中国科学院武汉病毒研究所博士生李显，中山大学公共卫生学院(深圳)博士生徐梦昕，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心杨菁毅副研究员并列本文的共同第一作者。中山大学公共卫生学院（深圳）陈耀庆教授是本文的通讯作者、武汉大学陈宇教授、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心鄢慧民研究员和杨菁毅副研究员并列本文的共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发项目，国家自然科学基金委，深圳市高层次人才团队和深圳市杰出青年基金的资金资助。
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本期来源：中山大学公共卫生学院深圳
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