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UC-MSCs治疗展现安全性、有效性。
免疫性血小板减少症（ITP）是最常见的自身免疫性出血性疾病，以血小板破坏加速和生成受损为特征[1]。难治性ITP是指多种治疗（包括血小板生成素受体激动剂和利妥昔单抗）失败和/或脾切除术后无效或复发的患者。此类患者对现有疗法反应有限，常面临严重的出血风险，生活质量严重下降，死亡率增加[2]。目前，指南推荐的方案在缓解出血风险方面的有效性有限，难治性ITP患者迫切需要新型疗法来克服这一困境。
2024年4月23日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液病学研究所）张磊/杨仁池团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39.3）在线发布了题为“Efficacy and Safety of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Refractory Immune Thrombocytopenia: A Prospective，Single Arm， Phase I Trial”的文章[3]，在国际上首次前瞻性地评估了脐带来源间充质干细胞（UC-MSCs）治疗难治性ITP的疗效和安全性，本文整理如下。
图1：研究截图
3+3剂量递增设计，分层分析有效剂量
研究纳入了18例2019年11月~2022年8月期间在中国医学科学院血液病医院治疗的难治性ITP患者。患者的中位年龄为44岁，15例（83.3%）患者为女性。所有患者均为慢性ITP患者，15例（83.3%）患者既往接受了≥5种治疗，10例（55.6%）和13例（72.2%）患者既往接受过脾切除术和利妥昔单抗治疗。具体基线特征见表1。
表1：患者基线特征
该研究采用“3+3剂量递增”设计，在剂量递增阶段纳入12例ITP患者，依次入组至3个剂量组，每组UC-MSCs给药剂量分别为0.5×106细胞/kg（n=3）、1.0×106细胞/kg（n=3）和2.0×106细胞/kg（n=6），每周给药，连续给药4周；在随后的剂量扩展阶段共纳入6例ITP患者，选择给药剂量为2.0×106细胞/kg，每周给药，连续给药4周。整个给药和随访期间监测并记录不良事件、血小板计数和外周血免疫指标变化。
安全性可控，疗效可圈可点
在28周UCs-MSCs治疗和随访期内，13例（13/18，72.2%）患者发生≥1起治疗相关不良事件（TEAE），大多数为1级或2级，最常见的TEAE为疲乏（5/18，27.8%）、血胆红素升高（4/18，22.2%）和尿酸升高（3/18，16.7%），均可自行恢复或在短期干预后恢复。其中4例（4/18，22.2%）患者发生严重不良事件（SAE），包括2例3级胃肠道出血，1例治疗期间月经量多，1例在第4次输注2.0×106细胞/kg剂量后10天发生急性心肌梗死[经学术和伦理委员会专家确定为剂量限制性毒性事件（DLT）]。
表2：UC-MSCs治疗TEAE
剂量递增阶段有5例患者（5/12，41.7%）、剂量扩展阶段有3例患者（3/6，50.0%）达到血小板反应（定义为血小板计数≥30×109/L，与基线计数相比至少增加2倍且无出血）。客观缓解率（ORR）为44.4%（8/18），中位累积缓解持续时间（mDoR）为6.5周（范围：3周-27周）。首次血小板计数≥50×109/L的中位时间为21天（范围：7天-42天）。剂量递增阶段中，与1.0×106细胞/kg剂量相比，2.0×106细胞/kg剂量患者在长期缓解（≥6个月）方面未展现明显优势。在剂量扩展阶段，3例缓解患者均至少达到1次血小板计数≥50×109/L，mDoR为6周（范围：3周-8周）。血小板计数至少1次≥100×109/L的患者比例为50.0%（3/6）。
图2： 所有患者的治疗反应、结果和血小板计数随时间的变化
UC-MSCs未来可期
这是第一项评估UC-MSCs输注治疗难治性ITP的安全性和疗效的前瞻性、开放标签研究。尽管以往的病例报道和小样本研究提示异基因MSCs输注可能重塑ITP患者的免疫稳态、改善血小板计数和缓解出血症状，但这些研究中使用的MSCs来源差异很大，且不同研究中使用的输注剂量存在显著差异。血研所的研究者们通过单细胞转录组学和蛋白质组学测序比较分析了不同组织来源的MSCs的特性，发现围产期MSCs比骨髓来源和脂肪来源的MSCs具有更强的免疫抑制能力[4]。
该研究证明，UC-MSCs治疗难治性ITP有效且安全性可控，为未来ITP患者的治疗提供了新的治疗方案。另外，研究评估了UC-MSCs治疗难治性ITP患者的免疫功能变化，探索了UC-MSCs治疗ITP的可能机制。由于该研究是一项样本量较小的单中心、单臂、非随机对照试验，期待未来的大规模、随机、多中心临床试验进一步验证UC-MSCs治疗的有效性和安全性。
参考文献：
[1]Cooper,N.&Ghanima,W.ImmuneThrombocytopenia.N.Engl.J.Med.381,945-955(2019).
[2]Miltiadous,O.,Hou,M.&Bussel,J.B.Identifying and treating refractory ITP:difficulty in diagnosis and role of combination treatment.Blood.135,472-490(2020).
[3]Chen Y,Xu Y,Chi Y,Sun T,Gao Y,Dou X,Han Z,Xue F,Li H,Liu W,Liu X,Dong H,Fu R,Ju M,Dai X,Wang W,Ma Y,Song Z,Gu J,Gong W,Yang R,Zhang L.Efficacy and safety of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of refractory immune thrombocytopenia:a prospective,single arm,phase I trial.Signal Transduct Target Ther.2024 Apr 23;9(1):102.doi:10.1038/s41392-024-01793-5.
[4]Gao Y, Chi Y, Chen Y, Wang W, Li H, Zheng W, Zhu P, An J, Duan Y, Sun T, Liu X, Xue F, Liu W, Fu R, Han Z, Zhang Y, Yang R, Cheng T, Wei J, Zhang L, Zhang X. Multi-omics analysis of human mesenchymal stem cells shows cell aging that alters immunomodulatory activity through the downregulation of PD-L1. Nat Commun. 2023 Jul 20;14(1):4373. doi: 10.1038/s41467-023-39958-5.
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