BRAF突变在NSCLC 患者中的发生率约为 1.5% ~ 5.5%，主要突变类型为BRAF V600突变，约占所有BRAF突变的30% ~ 50%。BRAF 突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之—。

美国国家综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学会NSCLC指南将达拉非尼与曲美替尼联合方案分别作为BRAF V600 突变 ( ⅡA级推荐）和BRAF V600E突变 ( ⅢA级推荐）晚期或转移性NSCLC 患者的首选治疗方案。中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南 ( 2022版 ）也将达拉非尼联合曲美替尼方案作为BRAF V600E突变晚期NSCLC —线治疗的Ⅱ级推荐。

中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验，制定了中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识，针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反应管理等给出了详细建议，旨在为 BRAF 突变 NSCLC 的规范化管理和诊疗提供参考意见。

一、BRAF 突变检测适宜人群

虽然BRAF突变在NSCLC患者中的发生率相对较低（1%~5%），但由于肺癌的整体患病率高，故BRAF突变NSCLC仍存在巨大未被满足的检测和治疗需求。BRAF基因突变主要在肺腺癌或含腺癌成分的肿瘤中常见。肺腺癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复发肿瘤治疗方案的选择。因此，对于诊断为肺腺癌(包括含腺癌成分)的患者需进行包括BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞癌的患者也有一定比例存在驱动基因突变，并能够从靶向治疗中获益。因此我们推荐诊断为晚期NSCLC( 包括鳞癌患者均进行BRAF基因检测以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的治疗选择。BRAF分子基因变异在肺鳞癌和大细胞肺癌等中也有报道，部分患者可从 BRAF向治疗中获益。

推荐意见1：

所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行 BRAF 基因突变检测。对于晚期 NSCLC 患者 ，BRAF 基因检测能够有效筛选BRAF 抑制剂获益人群（推荐分级：Ⅰ级）。

二、BRAF基因突变检测的标本类型

BRAF基因突变检测的标本类型：国内外权威指南和共识均推荐优先选择组织标本用于检测BRAF基因突变。肺癌肿瘤组织检测标本通常来源于手术、CT 引导下肺穿 刺、胸腔镜、纤维支气管镜、超声支气管镜和淋巴结穿刺活检等。当组织检测无法实现时，可考虑采用液体活检对BRAF基因突变进行检测。

推荐意见2：

建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测（推荐分级：Ⅰ级）。

三、BRAF 基因突变的检测方法：

BRAF V600突变是肺癌中最常见的 BRAF突变，约占NSCLC BRAF 突变的 30%~50%。目前，可用于BRAF突变检测的方式主要包括多重 RT-PCR、NGS、Sanger测序和免疫组化(immunohistochemistry，IHC)等。上述几种检测方法可检测的基因突变类型、检测范围和优缺点见下表：

推荐意见3：

建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查（推荐分级：Ⅰ级）。

四、BRAF基因突变NSCLC的治疗

（一）BRAF V600突变NSCLC患者的治疗

1.化疗与免疫治疗

目前多个临床研究均显示化疗与免疫治疗对BRAF突变型患者获益有限。

2.靶向治疗

多个国内外权威指南均推荐将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变NSCLC患者的首选治疗。此外，EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者可能从双靶联合EGFR-TKI的治疗中获益。

推荐意见4：

（1）建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）。

（2）对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：Ⅰ级）。

（3）建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择（推荐分级：Ⅰ级）。

（4）建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI；推荐分级：Ⅰ级）。

（二）特定人群的治疗推荐

推荐意见5：

对于接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药（推荐分级：Ⅱ级）。对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼（推荐分级：Ⅰ级）。

五、BRAF抑制剂不良反应管理和注意事项

1.不良反应管理：

对于BRAF突变晚期NSCLC，化疗和免疫治疗多以回顾性分析为主，尚缺乏大样本安全性管理分析数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理。

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（如达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗BRAF突变NSCLC患者整体安全性可管可控。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF突变NSCLC患者的常见AE见下表。

推荐意见6：

（1）整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理（推荐分级：Ⅰ级）。

（2）BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告和有效管理（推荐分级：Ⅰ级）。

2.注意事项：

达拉非尼是代谢酶CYP3A4或CYP2C8的底物，达拉非尼的活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4的底物。因此，作为CYP3A4或CYP2C8强效抑制剂或诱导剂的药物可能增加或降低达拉非尼浓度，应避免同时使用。

参考文献：中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230117-00030