预测肿瘤复发标志物！南医大联合复旦共同发文：揭示化疗后T细胞衰老机制|t细胞|免疫|放化疗|肿瘤细胞|靶向化疗药物

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作者：Sophia

导读：放化疗后的肿瘤复发具有挑战性，预测复发的方法仍然难以捉摸。

2024年5月8日，南京医科大学研究人员联合复旦大学研究人员共同通讯在《Cell Reports Medicine》上发表题为“Chemoradiotherapy-induced ACKR2 tumor cells drive CD8 T cell senescence and cervical cancer recurrence”的研究论文，研究在同步放化疗（CCRT）后人类宫颈癌患者中发现了 ACKR2 治疗耐药肿瘤细胞的亚群，CCRT 诱导的肿瘤细胞中 ACKR2 随后促进了 CD8 T 细胞衰老，导致治疗后肿瘤复发。我们的研究不仅确定了ACKR2和CD8 T细胞衰老作为治疗后人类宫颈癌复发的早期预后标志物，还揭示了ACKR2驱动放化疗后CD8 T细胞衰老的潜在机制。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00242-8#%20

研究背景

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的第四大原因，因此是一项重大的全球健康挑战。放化疗是晚期宫颈癌临床治疗的标准方案。虽然放化疗可以有效控制宫颈癌的进展，但治疗后耐药甚至随后的肿瘤复发是导致患者死亡的常见临床现象。目前，宫颈癌复发的临床评估主要基于定期检查，包括放化疗后血液肿瘤抗原（鳞状细胞癌抗原、碳水化合物抗原125等）评估结合影像学，但这些检查只能揭示肿瘤是否已经复发，预后价值不大。因此，迫切需要开发一种早期方法来预测宫颈癌在放化疗之前或之后复发的可能性。

众所周知，化疗药物和放疗是体内细胞衰老的有效诱导剂。众所周知，化疗或放疗后外周血中衰老的 CD8 T 细胞显著增加。T 细胞衰老是一种功能失调的状态，与衰竭不同，衰老的 CD8 T 细胞表达高水平的衰老标志物，如 p16 （CDKN2A）、p21 （CDKN1A）、p53 和 β-半乳糖苷酶。越来越多的证据表明，细胞衰老会损害 CD8 T 细胞的肿瘤杀伤效应功能，从而导致肿瘤逃避免疫监视。因此，可以合理地假设放化疗可以通过未知机制诱导肿瘤微环境（TME）中的CD8 T细胞衰老，从而引发肿瘤复发，从而导致放化疗后预后不良。然而，放化疗后 TME 中驱动 CD8 T 细胞衰老的机制及其对人类宫颈癌预后的影响仍然难以捉摸。

非典型趋化因子受体2（ACKR2）是一种非经典趋化因子受体，由Nibbs等于1997年首次克隆，主要在滋养层、髓系细胞和淋巴内皮细胞中表达。ACKR2 主要作为诱饵趋化因子受体，清除大多数炎性 CC 趋化因子，包括 CCL2、CCL3、CCL4 和 CCL5。因此，ACKR2在不同的生理和病理条件下具有抑制炎症反应的功能，例如怀孕，心血管疾病，自身免疫性疾病，神经系统疾病和感染。ACKR2 在癌症中的生物学功能是矛盾的，并且已经报道了 ACKR2 的促肿瘤和抗肿瘤功能。这种自相矛盾的作用的可能原因是 ACKR2 可能抑制受多种 TME 影响的促肿瘤免疫抑制或肿瘤抑制抗肿瘤免疫细胞的募集。然而，ACRK2调节机制及其在肿瘤细胞中的确切分子功能尚未阐明。

研究结果

本研究，通过单细胞 RNA 测序分析的同步放化疗（CCRT）前后的人宫颈癌组织表明，CCRT 特异性促进 CD8 T 细胞衰老，由非典型趋化因子受体 2 （ACKR2） CCRT 抗性肿瘤细胞驱动。从机制上讲，ACKR2 表达响应于 CCRT 而增加，并且还通过连接活化的髓系和 T 细胞产生的 CC 趋化因子上调。随后，ACKR2肿瘤细胞被诱导产生转化生长因子β以驱动CD8 T细胞衰老，从而损害抗肿瘤免疫。此外，回顾性分析显示，CCRT后复发的宫颈癌患者ACKR2表达和CD8 T细胞衰老增强，预后不良。总体而言，我们确定了驱动 CD8 T 细胞衰老和肿瘤复发的 CCRT 耐药 ACKR2 肿瘤细胞亚群，并强调了 ACKR2 和 CD8 T 细胞衰老对放化疗复发的预后价值。

研究结论

总之，我们的研究在放化疗后人类宫颈癌患者的 TME 中确定了 ACKR2 治疗耐药肿瘤细胞的亚群。为了响应活化的髓系细胞和 T 细胞产生的 CC 趋化因子，这些 ACKR2 肿瘤细胞产生 TGF-β 以驱动 CD8 T 细胞衰老，从而促进治疗后的肿瘤复发（图 7H）。因此，检查 ACKR2 表达和 CD8 T 细胞衰老对于早期预测放化疗后人类宫颈癌或其他类型癌症的肿瘤复发具有极大潜在价值。