脑转移（BM）在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中很常见，且预后较差。佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）是一种具有高血脑屏障渗透性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），此前在 1-3 期研究中已证明具有良好的全身和颅内抗肿瘤活性。这是首例伴有多发性脑转移的EGFR突变（21号外显子L858R）NSCLC初治患者，在接受佐利替尼和第三代EGFR-TKI阿美替尼序贯治疗后获得了超过 65 个月的长期生存。这种新的治疗策略为患者提供了一种新选择，值得在临床进一步探索，以延长伴有多发性脑转移的EGFR突变NSCLC初治患者的OS。
背 景
在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中常见脑转移（BM），且预后较差。大多数治疗指南推荐EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于EGFR突变NSCLC脑转移患者的系统性治疗。既往报道显示，这些患者接受奥希替尼单药一线治疗的总生存期（OS）为 17-26.7 个月。
佐利替尼（AZD3759）是一种新型EGFR-TKI，用于抑制EGFR突变（19del或L858R），没有采用P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白作为底物，专为改善血脑屏障（BBB）渗透而设计，用于治疗存在BM的EGFR突变NSCLC患者。在 1-3 期研究中，佐利替尼显示出有希望的抗肿瘤活性。
这是首例患有EGFR突变（21号外显子L858R）且伴有症状的多发BMNSCLC初治患者在使用佐利替尼和阿美替尼序贯治疗后获得较长OS的报告。
病 例
患者女，65 岁，亚裔，无吸烟史，2018 年 6 月就诊于中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院。患者罹患EGFR突变（21号外显子L858R）NSCLC（腺癌；T2aN0M1c，IVb期），伴有多发脑转移。2018 年 7 月 12 日，患者参加了一项 1-2 期临床试验，该研究旨在探索佐利替尼在中国EGFR突变NSCLC合并BM患者（NCT03360929）中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。患者共有 3 个靶病灶（24.1-34.8 mm，图1），总直径 93.5 mm，基线时有多个脑部病变。ECOG状态为 1。患者基线时有神经系统症状，包括步态异常（虽然异常但无需帮助即可行走）和力量下降（可运动但抵抗阻力能力下降）。
▲图1 靶病灶的影像学结果
该患者自 2018 年 7 月 23 日开始接受口服佐利替尼作为一线治疗，21 天为一个周期。佐利替尼的起始剂量为 每天两次 250 mg，两次减量后最终维持在 每天两次 150 mg （表1） 。尽管 2021 年 7 月 21 日胸膜结节 出现单病灶进展 （PD），但由于患者已显示出临床获益 （仅单部位转移，无相关症状，颅内病变仍有反应），患者继续服用佐利替尼。2022 年 10 月 26 日，胸膜结节明显进展，对胸腔积液进行了基因检测，结果显示存在显示EGFR T790M突变。随后患者接受了已上市的第三代EGFR-TKI阿美替尼（aumolertinib）作为二线治疗。诊断到治疗的时间表如图2所示。
▲表1 佐利替尼剂量和剂量减少情况
▲图2 患者诊断和治疗时间线
在佐利替尼治疗后，根据RECIST v1.1标准，影像学评估显示所有颅内肿瘤、颅外和整体肿瘤均为部分缓解（PR，图1）。经过四个周期佐利替尼治疗 （基于研究方案[NCT03360929]的要求，未进行任何局部治疗）后，患者的神经症状逐渐改善并于 2018 年 10 月 18 日完全消失；此后也没有复发。佐利替尼 一线治疗的无进展生存期 （PFS）为 3 年，而颅内PFS则超过 4 年。截至 2023 年 12 月 25 日，阿美替尼二线治疗持续时间为 13 个月。患者仍然存活，自开始使用佐利替尼治疗以来，OS已超过 65 个月。佐利替尼的大多数治疗相关不良事件 （AE）均为 1-2 级 （表2）。仅痤疮样皮炎和天冬氨酸转氨酶升高为 3 级；经减少剂量 （表1）和对症治疗 （表S1）后得到了恢复。
▲表2 佐利替尼治疗期间不良事件按级别汇总
▲表S1 三级不良事件痤疮样皮炎和天冬氨酸转氨酶升高的对症治疗
在FLAURA和FLAURA China研究中，第三代EGFR-TKI奥希替尼未在亚洲人（HR=1.0，95%置信区间[CI]：0.75–1.32）、L858R突变患者（HR=1.0，95%CI：0.71）以及脑转移中国患者（HR=0.95，95%CI：0.45–1.97）中表现出显著的生存获益。在四项回顾性研究中，脑转移患者接受奥希替尼单药一线治疗的OS不到 30 个月。在 2 期APPLE试验的脑转移患者中，序贯治疗具有比奥希替尼更高的生存获益（HR = 0.59）。此外，第三代EGFR-TKI获得性耐药机制非常复杂，优化疾病进展后的治疗策略是一项持续的挑战。
佐利替尼具有 100% 的BBB渗透率，远高于其它EGFR-TKI（第一代和第二代EGFR-TKI，1.13%-3.3%；奥希替尼，2.5%-16%）。既往研究中，佐利替尼一线治疗对控制BM特别有效（颅外进展是疾病进展的主要形式），主要的获得性耐药突变是EGFR T790M，随后可以使用第三代EGFR-TKI治疗，以延长患者的OS；在CTONG1702研究中，患者疾病进展后接受奥希替尼治疗的中位OS为 34.1 个月，与 3 期EVEREST研究的结果（存档数据）一致。
与其他最初无症状、孤立性BM或最初无BM的EGFR突变NSCLC患者在四线治疗（包括联合放疗或超剂量使用奥希替尼[双倍剂量]）后取得长期OS的报告不同，本文患者有更多不良预后因素，包括EGFR L858R和初诊时有多发性、伴有症状的脑转移。患者仅接受了佐利替尼和第三代EGFR-TKI序贯治疗，未接受颅内放疗。患者的神经系统症状完全康复，在颅外和颅内病灶中均实现了PR，在佐利替尼治疗出现疾病进展后检出EGFR T790M突变，最终实现了超过 65 个月的OS。佐利替尼的AE与 1-3 期研究和其它EGFR-TKI报告的一致。
这些结果表明，对于伴有多发性BM的EGFR突变NSCLC初治患者来说，佐利替尼和第三代EGFR-TKI的序贯治疗可能是更好的治疗选择，因为佐利替尼是一种高BBB渗透性且经过充分验证的EGFR-TKI，T790M是它的主要耐药突变，可以用第三代EGFR-TKI治疗。这种序贯治疗提供了一种新的治疗选择，值得在临床进一步探索，以延长这些患者的OS。
参考文献：
Li K, Chen B, Wang J, Wu L. Long-term survival of a patient with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) and untreated multiple brain metastases treated with zorifertinib: A case report. Thorac Cancer. 2024 Apr 26. doi: 10.1111/1759-7714.15317. Epub ahead of print. PMID: 38666433.
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