导语
图1 a) 路易斯酸促进的亲电反应 b) π-电子诱导极化的氢转移 c) 本文工作：σ-电子诱导极化氢转移（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
路易斯酸是常用的有机化学反应催化剂或助剂。在路易斯酸促进的C-E（E=O或NR）不饱和键转化反应中，路易斯酸与C-E不饱和键中杂原子上的孤对电子配位形成σ-配位键。这种配位通过σ-电子诱导极化的方式增强了另一侧碳原子的亲电性，从而促进多种亲电反应（图1a）。但在Noyori型金属-配体协同催化的C-E不饱和键氢化反应中，更为常见的是利用配体N-H基团上的质子活化底物，尚未探索这种利用路易斯酸促进的底物活化模式。这些催化体系的一个显著特征是存在两种类型的氢（金属上的负氢和配体N-H基团上的质子），这种排列允许N-H基团通过π配位的方式对底物中的C-E不饱和键进行活化。（图1b，Y=H）。作者前期研究工作表明，引入碱金属离子作为伴随金属代替N-H基团中的质子可以在羰基衍生物的催化氢化中表现出更高的催化活性（Nat. Chem.2022, 14, 1233）。然而在这类催化体系中，碱金属仍然倾向于与底物的π-电子相互作用而不能有效地与其孤对电子结合，从而限制了它们作为路易斯酸充分活化底物的能力。
近日，重庆大学白若鹏副教授与清华大学刘强副教授合作，提出并证明了伴随金属参与的σ-电子诱导极化的氢转移机制（图1c）。作者选取他们之前在2022年报道的锰催化亚胺氢化反应（Nat. Chem.2022, 14, 1233）作为模型反应进行理论研究。实验结果表明，在催化亚胺氢化反应中，使用HMn-NAl相较于HMn-NLi具有更高的反应活性。为了理解不同伴随金属导致反应性差异的内在原因，在本工作中，作者提出亚胺底物中氮原子的孤对电子能够以σ配位的方式与二烷基铝的空p轨道相互作用，同时破坏负氢和伴随金属之间的相互作用，从而进一步释放负氢的亲核性。与此对比，在常见的π诱导的极化模式中，由于锂中心的配位数并没有达到饱和，因此锂与负氢的相互作用并不会因为底物的配位作用而被破坏。
前沿科研成果
理论计算揭示亚胺氢化反应中σ-电子诱导极化新模式
图2 HMn-NH，HMn-NLi和HMn-NAl体系催化活性的比较（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图3[Mn]-1和[Mn]-2催化2b氢化的势能面（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者选取N-烷基取代的醛亚胺2b为底物，对HMn-NLi络合物[Mn]-1、HMn-NAl络合物[Mn]-2和[Mn]-3进行了动力学研究。结果表明，[Mn]-2和[Mn]-3相比[Mn]-1表现出更高的反应速率和产率。然而，当在相同条件下使用HMn-NH络合物[Mn]-4时，几乎观察不到氢化产物3b的生成。随后，作者通过DFT计算对[Mn]-1和[Mn]-2催化2b氢化的势能面进行了研究。如图3所示，对于[Mn]-1催化剂而言，亚胺2b与N-Li基团配位放热9.1 kcal mol-1，随后发生分步的负氢转移和氢气活化释放还原产物3b，该过程总活化能为27.9 kcal mol-1（图2，红色路径）。与之显著不同的是，亚胺与[Mn]-2的N-Al基团配位是一个明显吸热的过程，但总的反应能垒仅为21.1 kcal mol-1（图2，蓝色路径）。计算数据与实验结果一致，突出了HMn-NAl配合物与HMn-NLi相比具有更为优越的催化活性。
图4 中间体和过渡态的几何结构信息（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步研究二烷基铝与锂亲电活化底物的模式，作者对负氢转移过程中关键的中间体和过渡态进行了几何结构、电子密度拉普拉斯函数以及亲电指数等分析。如图4a所示，在TS1中二面角DC1-C2-N-Li为105.4º，键角AC2-N-Li为88.8º。表明锂离子是与亚胺的π电子相互作用。而在相应的过渡态TS5中，二面角DC1-C2-N-Li为64.2º，键角AC2-N-Li为124.5º，表明铝离子通过σ-电子诱导亲电活化底物。如图5a所示，[Mn]-1和4的电子密度拉普拉斯函数图清楚地显示了在这两种情况下负氢和锂之间均存在明显的相互作用。因此，中间体4中负氢的亲核性由受到一定的限制。此外，观察到的中间体4中锂的配位数并未达到饱和，导致亚胺碳原子和负氢之间的较远的距离(LC2-H=4.04 Å)。因此在的负氢转移步骤中，中间体4需要克服较大的形变以实现负氢转移（图4a）。与之相比，当亚胺底物与铝配位时，由于铝原子的配位饱和性，中间体10中无法容纳额外的负氢对其配位。因此，形成中间体10的过程是吸热的。尽管该过程在热力学上是不利的，但是由于这种σ配位模式破坏了负氢和铝之间的相互作用，可能会进一步释放负氢的亲核性。为了证明这一猜想，作者对中间体10中负氢的亲核指数进行了计算（图5b）。计算结果表明，中间体10中负氢的亲核指数为0.19 eV，高于中间体4中负氢的亲核性(0.11 eV)。此外，观察到中间体10中的铝离子表现出sp3杂化（图4b），导致负氢和亚胺碳原子之间的距离较短(LC2-H=2.81 Å)，使得负氢转移时不需要经过较大的几何形变，降低了负氢转移能垒。
图5 电子密度拉普拉斯函数分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
受到上述结果启发，作者使用[Mn]-1或[Mn]-2作为催化剂对具有不同取代基的一系列N-烷基醛亚胺底物进行了拓展（图6）。研究结果表明，[Mn]-1在大多数情况下的催化活性明显低于[Mn]-2，进一步证实了σ-电子诱导极化反应模式的优越性。此外，作者合成了空间位阻更小的面式构型的NNP钳型HMn-NAl催化剂[Mn]-5，该催化剂可以实现更为惰性的酮亚胺底物的氢化（图6）。
图6 N-烷基取代亚胺的底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
综上，本研究通过理论计算和实验相结合的手段探究了二烷基铝作为伴随金属提升亚胺氢化反应活性的关键作用，提出并证实了σ-电子诱导极化的新模式，丰富了Noyori型金属配体协同催化的内涵，也为金属配体协同催化剂的理性设计提供了重要依据。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，论文的通讯作者为王玉杰教授，白若鹏副教授、刘强副教授与蓝宇教授。
论文的第一作者为重庆大学博士研究生刘士晗，清华大学博士研究生杨浩博做出了同等贡献。
相关论文信息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02096。
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