前列腺腺泡腺癌（PAA）约占前列腺癌（CaP）病例的95%。其余5%的CaP组织学亚型已知更具侵袭性，最近引起了广泛关注。这些组织学亚型，即前列腺导管腺癌（PDA）、前列腺导管内癌（IDC-P）和前列腺筛状癌（CC-P），通常表现出不同的生长特征、基因组特征和独特的肿瘤预后。例如，导致细胞生长失控的PTEN突变经常出现在IDC-P和CC-P中。同源DNA重组修复（HRR）基因（例如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和CHEK2）的胚系突变见于40%的IDC-P患者，而在无导管受累的患者中，只有9%有胚系突变。CC-P与常见的肿瘤抑制基因缺失相关，包括PTEN、TP53、NKX3-1、MAP3K7、RB1和CHD1。有证据表明，阿比特龙作为IDC-P患者的一线治疗可能优于多西他赛。为了阐明这些和其他关键病理学特征，本综述研究了与CC-P、PDA和IDC-P相关的分子病理学、遗传学、治疗和肿瘤预后，目的是创建一个具有集中存储PDA、IDC-P和CC-P信息的综合资源。

  • PDA、IDC-P和CC-P在遗传学、预后和对治疗的反应方面存在差异；

  • PTEN突变常见于IDC-P和CC-P；

  • 临床获益可能依赖于特定的HRR基因突变；

  • 除PAA外的所有形态均不推荐使用局灶治疗；

  • 与PAA相比，PDA、ICD-P和CC-P与不良预后尤为相关。

研究背景

根据世界卫生组织（WHO）的报告，前列腺癌（CaP）是全球第四大确诊癌症（仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌），也是迄今为止最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。超过95%的病例为前列腺腺癌，其中绝大多数为组织学上的腺泡型，因此称为前列腺腺泡腺癌（PAA）。然而，少数是前列腺导管腺癌（PDA）。具有筛状形态的低分化腺癌（腺泡或导管）也越来越被认为是其自身的临床实体：前列腺筛状癌（CC-P）。其他罕见的前列腺癌包括神经内分泌癌、原发性尿路上皮癌和间质癌以及前列腺导管内癌（IDC-P）。近年来，我们对前列腺癌中这些不太常见的组织学模式的理解有了显著的发展，与PAA相比，PDA、ICD-P和CC-P与不良预后相关，因此准确识别它们的特征对临床决策至关重要。

PDA是前列腺腺癌的一种组织学亚型，其特征是乳头状结构和/或由高柱状假层状细胞排列的复杂筛状腺体和/或具有不规则基底细胞层的前列腺上皮内瘤变（PIN）样生长（图1）。由于其与子宫内膜癌的相似性，Melicow于1967年最初将其描述为“子宫内膜样癌”。由于PDA起源于尿道周围管或前列腺周围管，因此通常与腺泡CaP共存。

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图1

IDC-P是一种肿瘤性上皮增生，广泛占据导管-腺泡结构，至少部分保留基底细胞层。它具有高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）的特征，但可能表现出更高程度的结构和/或细胞核异型性、腺体过度增生（>为50%的细胞密度）和坏死（图2）。IDC-P最初于1985年被报道，但直到2016年第4版WHO蓝皮书才被认为是一个独特的实体。当该实体是孤立且非侵入性时，没有特定的分级。然而，伴有浸润性癌的IDC的分级存在争议。如有粉刺坏死，其特征为Gleason 5。

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图2

CC-P代表了PAA的一种组织学生长模式，其特征是小的圆形筛状腺，细胞的连续增殖形成缠绕的管腔，以及更大的不规则筛状腺（图3）。CC-P的Gleason分级为4级，已被证明比其他模式（被描述为“形成不良”或“融合”）的变体结局更差。与其他Gleason 4级疾病不同，病理医师观察CC-P时，不同评估者间的可重复性更强。

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图3

CaP的这些组织病理学亚型在遗传学、预后和对治疗的反应方面存在相应的差异。因此，在面临关键临床决策时，对组织病理学类型的准确描述将为医师和患者提供帮助。本文综述了PDA、IDC-P和CC-P的基因表达模式和肿瘤学结果，并探讨了它们对治疗选择的影响。

分子病理学

基因测序和分子生物学的进展使我们对CaP涉及的突变和通路有了前所未有的了解，为靶向治疗方案的选择铺平了道路（ 表1 ）。值得注意的是，PTEN突变经常出现在IDC-P和CC-P中，但关于PDA中ERG和PTEN突变的报道存在争议。

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表1

前列腺导管腺癌：

研究表明，PDA在DNA修复基因、WNT通路（CTNNB1、APC）和MAPK通路（BRAF、KRAS、MAP2K1）中普遍存在突变。然而，PI3K通路（尤其是PTEN）的突变是否存在于PDA中存在较大争议。成红细胞转录特异性（ETS）基因家族包含一个高度保守的DNA结合域，参与各种细胞周期过程，并在CaP中具有特定的意义。ETS相关基因（ERG）和ETS易位变体（ETV）是ETS家族中的两个亚类。它们作为潜在生物标志物的效用在于它们与CaP相关基因的相互作用，如TMPRSS2或PTEN。TMPRSS2与ETS家族成员（如ERG）的融合，以及PTEN癌基因的突变，在整个CaP中经常被观察到作为体细胞基因变异。然而，在不同的研究中，PDA中TMPRSS2-ERG融合、ERG蛋白表达和PTEN突变的存在表现出差异。Han等人（2009）进行了广泛的断裂荧光原位杂交（FISH）研究，发现50%的PDA病例存在TMPRSS2-ERG融合。同样，Vinceneux等对56例前列腺切除术标本（其中45例为PDA）的研究显示，42%的PDA患者表达ERG蛋白。PDA和PAA之间的另一个区别特征来自于PDA和PAA病变之间的基因组和转录组差异的比较，发现PTEN在PDA中富集。相反，Lotan等人和Morais等人得出结论，TMPRSS2-ERG基因融合、ERG蛋白表达和PTEN缺失在PDA中并不常见，这表明在这种组织学亚型中有不同程度的表达。

除上述基因变异外，CTNNB1、FOXA1、TP53和SPOP突变也经常出现在PDA中。一项多中心研究确定，49%（25/51）的PDA患者有至少1个DNA损伤修复基因变异，其中14%的患者有错配修复基因突变，31%的患者有同源修复突变，20%的患者有胚系常染色体显性突变。除基因标志物外，PDA病例的常规免疫组织化学染色证实前列腺特异性抗原（PSA）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、雄激素受体（AR）和α-甲基酰基辅酶A（CoA）还原酶标志物呈阳性。

前列腺导管内癌：

IDC-P的发病机制可由两种理论解释。第一种描述了一种单克隆疾病，高级别PAA扩散到非肿瘤性导管和腺泡，类似于PDA的病因。第二种理论认为，IDC-P是前体病变发生转移转化的结果，从而产生了不同于邻近前体病变或低级别癌的克隆增殖。在这两种情况下，PAA可能起源于相同的祖细胞，因此确定进展为IDC-P的可靠基因组或分子标志物具有挑战性。

为了检测分子标志物，Han等人（2010）在16例筛状模式的前列腺切除术标本中再次使用FISH检测ETS转录因子家族的变异。研究发现75%的IDC-P病例存在ERG重排，未发现ETS基因家族其他成员（如ETV1、ETV4或ETV5）发生重排。在这些ERG重排中，65%为ERG缺失，35%为ERG插入。除了ERG基因融合外，在IDC-P中还发现了PTEN和RB1缺失，MYC扩增，FOXA1、TP53和SPOP突变。其中，PTEN缺陷被假设与IDC-P强相关（存在于69%的IDC-P，仅16%的PDA），在PAA中，PTEN突变与更晚期的疾病相关。

携带同源DNA重组修复（HRR）基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和CHEK2）胚系突变的患者发生CaP的风险较高，且预后较差。Velho等人（2018）在40%的IDC-P患者中检测到胚系突变，而在无导管受累的患者中，只有9%有胚系突变。这些突变大多是有害的HRR突变，包括BRCA2、ATM、CHEK2和BRCA1。Zhao等人（2022）对161例IDC-P阳性和84例IDC-P阴性CaP患者的血浆游离DNA进行的靶向测序也发现了类似的结果：HRR变异在IDC-P阳性病例中更常见（11.8% vs. 2.4%，P=0.024）。此外，在IDC-P患者中，BRCA2（8.7% vs. 0%，P=0.013）和CDK12（6.8% vs. 1.2%）缺陷更常见。然而，关于IDC-P与HRR变异之间的关联，目前的数据相互矛盾。Lozano等人开展了一项病例对照研究，发现胚系BRCA2携带者和非携带者之间的IDC-P患病率无显著差异（胚系BRCA2携带者为36% vs. 非携带者为50%，P=0.085）。

前列腺筛状癌：

CC-P与常见的肿瘤抑制基因包括PTEN、TP53、NKX3−1、MAP3K7、RB1和CHD1的缺失相关。CC-P的基因扩增较少见，仅报道过MYC和LY6。胚系BRCA2携带者和非携带者之间的CC-P患病率无显著差异（胚系BRCA2携带者53% vs. 非携带者43%，P=0.197），而CC-P形态也与双等位基因BRCA2变异独立相关（OR 5.6，95%CI 1.7-19.3）。然而，与PDA一样，CC-P的ERG突变也存在争议。虽然ERG重排已经被发现，Elfandy等人证明，与其他非筛状形态的患者相比，筛状形态患者的ERG融合没有显著差异。

在蛋白表达方面，PTEN和CD44在CC-P中显著下调。对于Gleason 4级筛状模式，PTEN缺失的频率约为59.3%。同时，核受体相互作用蛋白（NRIP）、AR和EGFR在CC-P中表达水平较高，而DNA损伤结合蛋白2（DDB2）和p27的表达水平较低。

治疗选择

随着前列腺癌局部治疗方案的出现，包括不可逆电穿孔（IRE）、经尿道超声消融（TULSA）、高强度聚焦超声（HIFU）、冷冻消融、光动力疗法和激光消融，需要注意的是，评估非PAA组织学患者的肿瘤学结局的数据有限。由于缺乏关于非腺泡形态局部治疗患者的生化复发或肿瘤预后的证据，因此不建议对除PAA的所有形态学进行局灶治疗。因此，在PDA、IDC-P和CC-P的上下文中不会进一步讨论这些选择。

前列腺导管腺癌：

PDA的最佳全身性治疗尚未确定，这主要是由于该病罕见。然而，PDA有多种治疗方案可供选择。早期的研究仅限于证明多西他赛或顺铂和吉西他滨有适度反应的几个病例系列。在CaP合并睾丸或阴茎转移的患者中，87.5%的肿瘤具有PDA特征，其中60%的患者对多柔比星与长春碱和紫杉类药物交替治疗有效，获得了满意的临床反应和姑息性获益。1例PDA患者行根治性前列腺切除术（RP），术后局部复发伴肺转移，给予阿霉素75 mg/ m2静脉滴注，每3周1次。治疗结果提示肺结节消退，症状完全缓解。此外，根据Kato等人的研究，糖类抗原19-9阳性（CA 19-9）的PDA可以用顺铂和吉西他滨有效治疗。

Nishihara等人提出了令人鼓舞的治疗方案，记录了2例晚期PDA患者，他们接受了10个月的最大雄激素阻断和动脉化疗。随后，他们接受了28天的放疗和小剂量FP-化疗（5-氟尿嘧啶600 mg/d，顺铂10 mg/d）。所有病例均无复发或转移迹象。

Fujiwara等人报道了一例转移性PDA，在ADT联合放疗治疗后肿瘤复发，随后接受10个周期的多西他赛（每3周70 mg/m2）和泼尼松龙（5 mg，每天2次）治疗。所有患者皮损消失，PSA降至<0.005 ng/mL。同样地，Iguchi等人报道了一个转移性PDA病例，连续静脉注射5-氟尿嘧啶（500 mg/d）和小剂量序贯顺铂（10 mg/d）治疗，12个月后没有复发的证据。在一项单中心回顾性研究中，93.7%的转移性PDA患者初始接受标准雄激素剥夺治疗（ADT），约85.8%在初始治疗后出现疾病进展。在接受全身性治疗的转移性PDA患者中，最常用的全身性治疗是基于紫杉烷的治疗（50%）、基于铂类的治疗（25.9%）和雄激素受体信号抑制剂（ARSI）（34.8%的患者使用阿比特龙，9.8%的患者使用恩杂鲁胺）。约41%的患者还接受了其他治疗，包括全身性免疫检查点抑制剂、sipuleucel-T、多柔比星和多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。然而，这些患者中约有87%在接受多线治疗的情况下仍出现疾病进展。

前列腺导管内癌：

之前的研究报道了ADT后IDC-P的持续存在，暗示了IDC-P对CaP的常规全身治疗耐药。Kato等人评估了145例接受新辅助ADT和RP的高危CaP患者，其中37%（53/145）的患者在ADT前的淋巴结活检标本中显示IDC-P，45%（65/145）的患者在ADT后的RP标本中显示IDC-P的征象。新辅助ADT并未降低IDC-P的检出率，但这一结果可能部分受淋巴结活检取样方法的影响。研究还表明，穿刺活检样本中IDC-P阳性病例在RP时有28%为IDC-P阴性，这些病例在无病生存率、癌症特异性生存率（CSS）和总生存率（OS）方面与穿刺活检时的IDC-P阴性病例相当。

阿比特龙作为IDC-P患者的一线治疗可能优于多西他赛。Wang等人回顾性分析了91例接受阿比特龙或多西他赛一线治疗的IDC-P患者，并强调在IDC-P患者中，阿比特龙的疗效优于多西他赛。Zhao等人回顾性分析了62例IDC-P患者，发现阿比特龙治疗组的PSA缓解率高于多西他赛治疗组（52.4%vs. 21.7%，P=0.035），且阿比特龙治疗组的PSA无进展生存期（PSA-PFS）显著长于多西他赛治疗组（13.5个月 vs. 6.0个月，P=0.012）。Yamamoto等人回顾性评估了79例初治转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中36例发生IDC-P和10例未发生IDC-P的患者接受了多西他赛治疗，中位CSS分别为20.5个月和53.2个月（HR=2.98，95%CI=1.02-8.64，P=0.044）。然而，在随后的一项研究中，Yamamoto等人（2020）将多西他赛或ARSI（阿比特龙或恩杂鲁胺）作为一线延长生命治疗用于234例CaP患者（最初均接受了ADT治疗，但后来进展为CRPC）。结果显示，接受ARSI治疗的IDCP患者的OS显著长于接受多西他赛治疗的患者（HR=0.48，95%CI=0.26-0.86）。

除阿比特龙外，应用ARSI可使IDC-P患者获得显著的生存获益。Naito等人研究了318例接受ADT+ARSI（ARAT组，n=100）或单纯ADT（ADT组，n=218）治疗的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，发现在IDC-P阳性患者中ARSI组的OS（HR=0.36，P=0.047）和无进展生存期（PFS）（HR=0.30，P<0.001）显著长于单纯ADT组。相比之下，在非IDC-P患者中，ARSI+ADT组和单纯ADT组的OS和PFS相当（P>0.05）。

HRR基因变异在IDC-P患者中更为常见。对于HRR突变，临床获益可能取决于突变的具体基因。早期研究提示，HRR基因（BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2）的胚系和体细胞突变可预测PARP抑制剂的临床获益。目前，2种PARP抑制剂（奥拉帕利和卢卡帕利）已被FDA批准用于前列腺癌。在携带至少1个BRCA1、BRCA2或ATM变异的mCRPC患者中，最初被分配接受奥拉帕利治疗的患者的OS持续时间显著超过被分配接受恩杂鲁胺或阿比特龙+泼尼松作为对照治疗的患者。卢卡帕利对携带BRCA有害变异的mCRPC患者具有抗肿瘤活性。II期TRITON2研究推荐将卢卡帕利作为既往接受过新型激素疗法且有BRCA1或BRCA2突变的mCRPC患者的可选治疗方案。卢卡帕利不应用于BRCA1/2以外的HRR基因突变患者。PARP抑制剂可用于HRR突变的mCRPC并可获得有益效果，但其在IDC-P中的研究尚未开展。

前列腺筛状癌：

由于CC-P现在才逐渐被认识到是PAA的一个独特临床亚型，因此很少有研究推动超越PAA标准治疗的治疗方案。

肿瘤预后

前列腺导管腺癌：

PDA被认为是CaP的一种高度侵袭性亚型，在组织学诊断中常常被低估。转移性PDA的5年OS率为72%，中位生存期为77个月。在初次穿刺活检中发现PDA，即使是一小部分，也与RP后生化复发（BCR）的较高风险和早期进展为转移性疾病的风险增加相关。PDA患者的PSA水平总体低于PAA患者，使上述情况进一步复杂化。经分级、分期和淋巴结状态校正后，组织学上混合型和单纯PDA患者在RP后的无转移生存率低于单纯PAA患者。与高危PAA相比，PDA在局部干预失败后对ADT反应性较低。此外，CaP中导管成分的比例是决定肿瘤预后的关键：与Gleason评分匹配，导管成分较高的肿瘤在就诊时具有更大的局部侵袭（表2）。

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表2

Samaratunga等人的观察性研究结果显示，所有34例PDA患者均外周带受累，其中16例同时累及移行带。同时，25例PDA被诊断为前列腺外侵犯。Jang等人（2017）评估了PDA中导管成分比例的预后效用，发现PDA患者的无BCR生存期（BCRFS）比PAA患者短。另一项子分析发现>30%的导管受累也是一个负预测因子。此外，Jang等人发现高导管成分（>30%受累）是BCR的一个重要预测因素。Kim等人（2015）的研究表明，PDA比PAA具有更高的BCR率（34.4% vs. 16.6%，P=0.016）。Harkin等人（2019）进一步证实了PDA的侵袭性，他们报告约55.2%的PDA病例发生BCR，肿瘤导管成分的比例是BCR的危险因素。PDA与局部进展期疾病相关，有肿瘤分级高、切缘阳性和淋巴结受累的趋势。这些因素导致较差的临床结局。最后，Tan等人评估了RP后PDA的肿瘤预后。与之前的研究一样，Tan等人发现，与低导管受累（19.8个月，导管成分低于15%）相比，高PDA成分（14.3个月，导管成分大于15%）至BCR的时间较短。同样，机器人辅助根治性前列腺切除术后，在2.8-5年的随访期间，BCR的风险增加与PDA相关。

前列腺导管内癌：

高危CaP患者RP后前列腺活检中IDC-P的存在与各种侵袭性病理特征呈正相关。IDC-P本身就是一个不良的预后指标（表3）。IDC-P与更高的分级、更大的肿瘤体积、更高的前列腺外侵犯、精囊侵犯和盆腔淋巴结转移的概率相关。此外，尽管采取手术方式，IDC-P仍与RP后较高的BCR风险、较短的PFS和较低的CSS相关。值得注意的是，IDC-P可能是OS的一个重要预测因子。无论Gleason分级如何，任何形式的IDC-P相关CaP患者的预后都明显差于无IDC-P的患者。Kweldam等人的多因素分析显示，不论Gleason评分如何，IDC-P的存在均与较差的CSS显著相关（HR=2.6，95%CI=1.4-4.8，P=0.002）。

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表3

Karakoc等人认为IDC-P是PFS和BCR的预后指标，与手术切缘无关。Kwast等人进行了一项临床试验，纳入了接受放疗的中危CaP患者，并描述IDC-P是早期BCR（<36个月）的强预测因子。同时，Trinh等人表明，IDC-P是初次临床复发（CR）时远处转移的独立影响因素，但对CR时间无明显影响。

前列腺筛状癌：

CC-P的存在被认为是预后不良的一个有临床意义的独立指标。重要的是，扩张型CC-P与较高的BCR风险和更多的侵袭性组织病理学特征相关，如存在IDC-P、精囊侵犯和前列腺外侵犯（表4）。

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表4

对未经激素治疗的前列腺切除术标本的回顾性分析继续证明CC-P的存在。比较原发性RP后发生转移或癌症特异性死亡的52例患者和无转移或癌症特异性死亡的109例患者的Gleason 4级模式构成，多因素分析表明，筛状生长是3+4=7患者无远处转移生存率（DMFS）和CSS的独立不良预测因素，而在4+3=7患者中，筛状生长仅是CSS的独立预测因素。等级组2，或Gleason 3+4=7，通过计算分析进一步研究。专门用于自动图像分析的人工智能算法发现，在819例接受RP的患者中，CC-P的数量与BCR呈正相关。在Gleason分级组2 CaP患者的活检中也观察到类似证据，筛状形态与RP后肿瘤分期上调相关。此外，将所有CC-P分级为Gleason分级模式4或更高可能是有用的，如Kir等人提出，将CC-P分级为Gleason分级模式4可提高RP后BCR的预测。当特别关注接受机器人辅助根治性前列腺切除术的患者时，也可以观察到类似的结果。

Choy等人发现在筛状生长中，在Gleason分级模式4结构中，BCR是由这种形态独立预测的。通过对1020份前列腺切除术标本的回顾，研究者发现筛状成分的类型存在差异。Greenland等人发现，与肾小球形成模式相比，存在扩张性筛状生长时，BCR的风险增加4.4倍。当出现粉刺坏死时，前列腺癌的预后更差，尤其是当Gleason 模式5表现出筛状生长时，这与BCR风险增加相关。一项荟萃分析显示，CC-P患者BCR（HR=2.14，P<0.01）和肿瘤特异性死亡（HR=3.30，P<0.01）的风险更高。

我们对前列腺癌生物学的理解正在快速发展，罕见的特定CaP亚型如PDA、IDC-P和CC-P开始得到广泛关注，因为它们独特的肿瘤生物学特性影响着临床结局和治疗选择。对癌症组织和游离DNA的持续测序将促进靶向疗法的持续开发。整合PDA、IDC-P和CC-P的其他分子特征有助于更好的临床决策，为制定更具体的个体化治疗方案提供依据。

参考文献：

Shi Y, Wang H, Golijanin B, et al. Ductal, intraductal, and cribriform carcinoma of the prostate: Molecular characteristics and clinical management. Urol Oncol. 2024;42(5):144-154. doi:10.1016/j.urolonc.2024.01.037

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