导读
近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种铜催化末端炔烃与α-氯代邻苯二甲酰亚胺的还原交叉偶联反应，合成了一系列烯丙基胺衍生物。该反应具有广泛的底物范围，并在反马氏氢胺化反应中对E-异构体具有高度的选择性。机理研究表明，反应涉及炔烃的氢铜化（hydrocupration）和形成solvent-caged自由基对的过程。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.4c00853）。
正文
烯丙基胺骨架广泛存在于各类天然产物和生物活性分子中。 同时，烯丙基胺也是一种具有多用途的合成中间体。 因此，化学家们已经开发了一系列合成烯丙基胺分子的方法。 其中，在碳骨架中构建新的C−N键是一种最为常见的合成策略，如烯丙基亲电试剂的胺化（Tsuji−Trost反应）和烯丙基C−H胺化反应。 同时，利用新的C−C键构建是另一种制备烯丙基胺的有效策略，如氮基亲电试剂（如亚胺）与有机金属试剂的烯基化反应。 受到过渡金属催化领域的最新研究成果的启发，化学家们利用非官能化的不饱和化合物代替有机金属试剂，实现了相应的烯基化反应，如炔烃与亚胺的催化反应，包括烷基化偶联、还原偶联和氧化还原中性偶联（Schemes 1a-1c）。 然而，上述方法主要集中于内烯烃底物，对于末端烯烃合成烯丙基胺的反应则报道较少（Scheme 1d）。
（图片来源：ACS Catal.）
受铜催化末端烯烃的加氢官能团化合成烯丙基胺反应的启发（Scheme 2a），近日，Gojko Lalic课题组报道了一种铜催化末端炔烃与α-氯代邻苯二甲酰亚胺的还原交叉偶联反应，高区域与非对映选择性地合成了一系列烯丙基胺衍生物，且反应具有广泛的底物范围（Scheme 2b）。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以炔烃衍生物9和α-氯代邻苯二甲酰亚胺衍生物10作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以IPrCuCl作为催化剂，LiOEt作为周转试剂，TMCTS作为氢源，CPME/甲苯作为混合溶剂，在60℃下反应，可以83%的收率得到烯丙基胺产物11，E:Z > 70:1。
（图片来源：ACS Catal.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。研究表明，一系列烷基或芳基取代的末端炔烃底物，均可顺利进行反应，可以中等至优异的收率得到相应的产物12-35。值得注意的是，一系列活性基团，如卤素、烷氧羰基、炔基等，均与体系兼容。同时，一系列不同取代的α-氯代邻苯二甲酰亚胺亲电试剂，也能够顺利进行反应，可以良好的收率得到相应的产物36-46。此外，利用合成的化合物47可进一步合成萘替芬前体48。然而，对于内炔烃（49）、缺电子的芳基炔烃（50和51）、α-芳基取代的α-氯代邻苯二甲酰亚胺（52和53），未能有效地进行反应。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者进行了相关的自由基捕获实验（Scheme 4）。自由基捕获实验表明，反应不涉及自由基中间体的形成。
（图片来源：ACS Catal.）
同时，作者还进行了立体化学探针实验（Scheme 5）。研究结果表明，烯丙基胺产物（38）中对映选择性的损失主要是由于α-邻苯二甲酰亚胺自由基的两种构型之间的平衡。同时，反应后能够回收手性α-氯邻苯二甲酰亚胺（56，95% ee），这进一步支持了反应涉及快速和不可逆的自由基重组步骤。并且，它还消除了原料通过与烯丙胺产物形成无关过程外消旋的可能性。
（图片来源：ACS Catal.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 6）。首先，NHC-Cu-Cl（57）与LiOR 2 进行交换，生成LiCl与NHC-Cu-OR 2 （58）。在[Si]-H存在下，NHC-Cu-OR 2 （58）通过转金属化后，生成NHC-Cu-H（59）。NHC-Cu-H（59）与炔烃经氢铜化（hydrocupration）后，生成烯基铜中间体3。然后，中间体3与α-氯代邻苯二甲酰亚胺的内层电子转移（inner-sphere electron transfer），可实现C−Cl键的断裂，并形成自由基对（7）。随后，自由基对（7）在溶剂笼（solvent cage）中进行快速的自由基重组，然后从铜(III)中间体中还原消除，获得目标的烯丙基胺产物（8），并再生NHC-Cu-Cl（57），从而完成催化循环的过程。
（图片来源：ACS Catal.）
总结
美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种铜催化末端炔烃与 α -氯代邻苯二甲酰亚胺的还原交叉偶联反应，合成了一系列烯丙基胺衍生物。 该反应具有高度的区域选择性，并以优异的 E -选择性（>70:1）获得相应的反马氏产物。 机理研究表明，反应涉及炔烃的氢铜化以及通过内层SET形成溶剂笼自由基对，并进行快速的自由基重组的过程。
论文信息
Regio- and Diastereoselective Synthesis of E‑Allylic Amines through Hydroalkylation of Terminal Alkynes
Bofei Wang, Avijit Hazra, Gojko Lalic
ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.4c00853
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