【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：慢性肾病（CKD）与主动脉瓣狭窄（AS）之间的联系是否具有因果性，始终是学界尚为解明的难题。本文解读了一篇最新发表的研究成果，其通过孟德尔随机化方法，为我们提供了一种新的视角，深入解析了CKD与AS之间的遗传学联系，为心血管疾病的预防和治疗策略开辟了新的道路。

主动脉瓣狭窄（AS）是心血管疾病中一个致命的亚型，以其高发病率和死亡率成为了公共健康的重大负担。。特别是在慢性肾病（CKD）患者中，AS的发病率更高，病情进展也更为迅速。尽管如此，CKD与AS之间的潜在因果联系尚未被充分解明，这一空白限制了对这两种疾病交互作用深入理解和治疗策略的发展。虽然传统的观察性研究揭示了肾功能衰退与AS风险之间存在显著的负相关，但这种联系的性质—是因果关系、逆因果关系还是简单的共发现—仍然模糊不清。

为了解决上述问题，2024年4月，美国心脏协会（AHA）下属期刊《Journal of the American Heart Association》发表了一篇题为《Aortic Stenosis and Renal Function: A Bidirectional Mendelian Randomization Analysis》的研究成果。该研究通过运用创新的双向孟德尔随机化方法（一种利用遗传变异作为工具变量来评估环境暴露对疾病影响的因果性的统计方法），能够在一定程度上克服传统研究中存在的混杂因素和逆向因果问题，为解读CKD和AS之间的复杂关系提供了新的科学证据。

研究方法

本研究是一项孟德尔随机化研究，旨在探索CKD与AS之间的潜在因果关系。研究收集了来自480698名参与者的慢性肾病（CKD）和653867名参与者的主动脉瓣狭窄（AS）的基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据。此外，还收集了高达1004040名参与者的GWAS汇总统计数据，用于涉及估算肾小球滤过率（eGFR）和血清尿素氮的敏感性分析。主要分析方法为逆方差加权法，辅以加权中位数、加权模式、MR-Egger和MR-Pleiotropy Residual Sum and Outlier等敏感性分析。

研究结果

1）基因预测的CKD与AS风险的关联性

本研究的核心结果之一是，基因预测的CKD易感性与AS风险之间并无显著的因果关系。通过逆方差加权法（IVW）分析，研究者们发现，每单位基因预测的CKD易感性增加，AS风险的比值比（OR）为0.94（95%CI: 0.85–1.04,P=0.26）。这一结果表明，CKD的遗传易感性并不增加AS的风险，至少在统计学上没有显著性。

2）基因预测的AS与CKD风险的关联性

另一方面，研究同样观察了AS的遗传易感性是否会导致CKD风险的增加。结果显示，基因预测的AS易感性每单位增加，CKD风险的OR为1.04（95% CI: 0.97–1.12,P=0.30）。这同样没有达到统计学上的显著性，表明AS的遗传易感性并不增加CKD的风险。

3）敏感性分析的一致性

为了验证这些发现的稳健性，研究者们进行了多种敏感性分析，包括加权中位数法、加权模式法、MR-Egger回归和MR-Pleiotropy Residual Sum and Outlier (MR-PRESSO)分析。这些分析方法基于不同的假设，提供了对潜在水平多效性的评估。所有敏感性分析的结果与主要分析一致，均未发现CKD和AS之间存在显著的因果关联。

4）替代肾功能标记物的分析

研究还考虑了肾功能的其他连续变量标记物，包括基于肌酐估算的肾小球滤过率（eGFRcrea）、基于半胱氨酸C估算的肾小球滤过率（eGFRcys）和血清尿素氮（SUN）。在IVW分析中，这些替代标记物与AS风险之间也没有发现显著关联。

5）阳性对照研究的验证

为了确保分析方法的有效性，研究者们还进行了阳性对照研究以验证上述结论。结果显示，基因预测的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平每标准差（SD）增加，AS风险的OR为1.66（95% CI: 1.49–1.85,P=0.0001）。此外，基因预测的AS易感性与心力衰竭风险的增加显著相关OR为 1.22（95% CI: 1.14–1.31,P=0.0001）。这些阳性对照的显著性结果进一步验证了研究方法的可靠性。

总结

本文利用孟德尔随机化方法，通过遗传学手段探讨了CKD与AS之间的潜在因果关系，为心血管疾病的预防和治疗提供了新的视角。尽管观察性研究显示CKD与AS风险增加有关，但本研究并未发现基因预测的肾功能损害对AS风险有显著影响，这对于当前研究努力识别治疗目标具有重要意义。此外，本研究还探讨了CKD和AS之间的反向因果关系，为理解CKD患者中AS高发病率和加速进展的机制提供了新的线索。

参考来源：

Ciofani JL, Han D, Allahwala UK, et al. Aortic Stenosis and Renal Function: A Bidirectional Mendelian Randomization Analysis[J]. J Am Heart Assoc. 2024;13(9):e034102. doi:10.1161/JAHA.123.034102

编辑：多鱼

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏

封面图源：Pexels