CACA之约-STAR TALK | 沈杨教授：多中心真实世界研究，再次印证安罗替尼在晚期妇科恶性肿瘤中的临床获益|卵巢癌|妇科|安罗替尼|恶性肿瘤|沈杨|癌症患者|贝伐珠

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期特邀东南大学附属中大医院沈杨教授接受专访，就“安罗替尼治疗晚期妇科肿瘤的有效性和安全性：一项真实世界研究”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

沈杨

东南大学附属中大医院副院长

医学博士、教授、主任医师、博士生（后）导师

东南大学妇产科学系主任、妇女生命健康研究所所长

2020全国健康卫士、江苏省333工程第二层次人才

中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专委会常委、卵巢癌专委会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专业委员会常委

中国医师协会妇产科医师分会/内镜医师分会委员

国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会委员

中国老年保健协会妇科肿瘤专委会主任委员

江苏省医学会妇产科分会副主任委员

江苏省研究型医院学会妇科人工智能与微无创专委会主任委员

江苏省妇幼保健研究会常务理事、女性康复专委会副主任委员

江苏省医师协会妇产科学分会委员

江苏省中西医结合学会妇产科学分会常委

《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“安罗替尼联合化疗治疗晚期卵巢癌的真实世界队列研究及Meta分析”结果于2024年1月发表在Ther. Adv. Med. Oncol. 。作为研究参与者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

沈杨教授：

这项研究其实是源于我们在2018年至2022年期间开展的一项安罗替尼治疗晚期妇科恶性肿瘤的真实世界研究，RWS研究结果在2023年发表于Drug Des. Dev. Ther.杂志，也在2023年ACSO大会发布，后续我们又进一步分析了卵巢癌队列的结果。

妇科常见三大恶性肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌，近年来发病率逐年升高，严重危害女性生命健康。尽管有手术、放疗和化疗等多种治疗手段，但经一线治疗后耐药或无应答的患者仍然面临着治疗药物缺乏或有效率较低的困境。

免疫治疗和靶向治疗逐渐进入到妇科肿瘤的治疗策略中，为晚期妇科肿瘤患者带来了新的选择。以卵巢癌领域为例，GOG-0218研究显示，与含铂化疗组相比，联合贝伐珠单抗一线及维持治疗可降低28.3%的疾病进展风险；并可延长Ⅳ期患者的中位总生存期（mOS）[1]。2018年6月13日，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗首次手术后的晚期卵巢癌患者。ICON7研究探索性分析结果显示，一线化疗中加入贝伐珠单抗可改善晚期卵巢癌患者的PFS，尤其对于高复发风险患者[2]。

多项研究已证明安罗替尼在晚期妇科肿瘤中的初步疗效，但这些研究样本量尚小且主要在单中心进行，这可能无法准确评估安罗替尼的抗肿瘤活性，因此需要真实世界研究，进一步探索安罗替尼作为单药以及联合治疗的潜力。

因此我们设计了多中心真实世界研究，分析安罗替尼治疗晚期妇科恶性肿瘤的有效性和安全性。我们收集了17个分中心共249例接受安罗替尼单药或安罗替尼联合化疗治疗的晚期妇科肿瘤患者数据，研究终点包括研究者评估的ORR、DCR、PFS以及安全性。后续又重点观察了15个医疗中心接受安罗替尼联合化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者队列，并且结合其他研究进行Meta分析，以进一步验证安罗替尼在晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。

《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？

沈杨教授：

真实世界研究共分析了249例患者，中位随访时间为14.5个月，包括125例卵巢癌（OC）患者，71例宫颈癌（CC）患者，30例子宫内膜癌（EC）患者。总人群ORR和DCR分别为28.1%和80.7%，总体中位PFS为6.1个月，6个月PFS率为49.5%，12个月PFS率为24.2%，以上数据表明，当标准治疗失败时，尽早开始安罗替尼治疗，可在6个月实现效果最大化，给予足够的累积剂量可能会带来更多的临床获益[3]。

此外，后续的安罗替尼联合化疗在71例晚期卵巢癌患者的队列研究，进一步观察安罗替尼联合化疗方案治疗的有效性和安全性，结果显示安罗替尼联合化疗方案ORR和DCR分别为40.8%和76.1%，mPFS为4.6个月。Meta分析共纳入5项研究，结果进一步验证了安罗替尼在晚期妇科肿瘤治疗中的有效性，ORR为33.8%，DCR为90.6%，mPFS为6.6个月[4]。

这些结果表明，安罗替尼在治疗晚期妇科肿瘤中具有一定的疗效，并为患者提供了一种新的治疗选择。

《肿瘤医学论坛》：目前安罗替尼单药以及联合治疗的研究在卵巢癌中均有布局，基于您的临床和科研经验，对于铂耐药卵巢癌，您如何看待抗血管生成药物联合治疗策略？

沈杨教授：

长期以来，铂耐药复发是卵巢癌治疗中的难题，治疗手段有限。根据《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-妇科肿瘤》指南推荐，针对铂耐药卵巢癌的治疗方案主要包括非铂化疗，然而，传统化疗治疗效果有限，且患者对多线化疗难以耐受，这已经成为复发性卵巢癌治疗中的困境和挑战。近年来的研究数据表明，抗血管生成药物在铂耐药卵巢癌治疗方面取得了一定的进展。

抗血管生成药物联合化疗：AURELIA研究结果表明，贝伐珠单抗的加入使铂耐药复发卵巢癌患者的中位PFS延长了3.3个月，但未能延长中位OS[5]。小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物在铂耐药复发卵巢癌中也进行了探索。一项安罗替尼联合培美曲塞治疗铂耐药卵巢癌的研究显示，安罗替尼联合培美曲塞治疗铂耐药卵巢癌的ORR为32%，DCR为100%，mPFS为8.9个月[6]。本项真实世界队列研究与荟萃分析一致显示，安罗替尼联合化疗在卵巢癌患者中具有显著的抗肿瘤活性。以上结果均表明，安罗替尼联合化疗方案可能成为铂耐药卵巢癌的一种重要治疗策略。

抗血管生成药物联合PARP抑制剂：基础研究表明，血管生成抑制剂可下调同源重组修复基因，增强PARP抑制剂的敏感性，为抗血管生成药物联合PARP抑制剂提供了理论基础。CONCERTO研究显示，西地尼布与奥拉帕利的联合方案在既往多次治疗过的、non-gBRCAm、铂耐药的卵巢癌患者中具有一定的临床活性，ORR为15.3%[7] ，在铂耐药卵巢癌人群中开展的安罗替尼联合尼拉帕利的研究结果显示，ORR为50.0%，mPFS和mOS分别为9.2个月和15.3个月，尼拉帕利联合安罗替尼组合疗法在铂耐药复发卵巢癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒性，为既往铂类药物治疗失败的铂耐药卵巢癌提供新的治疗选择[8]。

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂：虽然ICIs单药治疗卵巢癌应答率不高，但ICIs+抗血管生成药物的联合疗法在卵巢癌中的疗效正在逐步探索之中。2021年发表在JAMA Oncology上一项2期非随机临床试验，评估了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗和环磷酰胺治疗复发性卵巢癌的有效性，结果显示铂耐药卵巢癌人群（30/40）ORR为43.3%，mPFS 10个月[9]。基于这项研究，2024NCCN指南在铂耐药复发卵巢癌的其他推荐方案增加“环磷酰胺（口服）+帕博利珠单抗+贝伐珠单抗”（2A类）[10]。安罗替尼可以刺激免疫细胞浸润肿瘤微环境，与PD-1/PD-L1抑制剂联合可能产生协同增效。ACTION研究是一项安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）治疗铂耐药或难治性卵巢癌的临床研究，结果显示ORR为47.1%，mPFS 7.8个月，展现出良好抗肿瘤活性，结果值得肯定[11]。

总之，铂耐药卵巢癌的治疗中抗血管生成药物的联合使用可提高患者的治疗疗效，改善铂耐药患者的生存获益。

领航者点评

李力

广西妇科肿瘤临床治疗质量控制中心主任

广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科

二级教授、主任医师、博导、博士后指导教师

CSCO常委

CSCO妇科肿瘤专家委员会主委

CMDA常委

CGCS资深常委

中华妇产科杂志、中华肿瘤杂志等十余种核心期刊编委或常务编委

李力教授：

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤之一[12]，被发现时大多已到晚期，对于新诊断的晚期卵巢癌，初始治疗为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗，虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发[13]。

化疗基础上联用抗血管生成药物可以明显改善新诊断和复发卵巢癌的预后：如一线维持治疗的GOG218及ICON7研究[1-2]，复发治疗的OCEANS[14]、GOG213[15]、AURILIA[5]等研究，但以上研究均是围绕大分子抗血管生成药物，且均基于外国患者人群。近年来，小分子抗血管生成药物发展迅速，安罗替尼除了可以抑制肿瘤血管生成，还有口服便捷、抑制肿瘤增殖、联合化疗协同增效等优点。

沈杨教授团队一项真实世界研究（RWS）结果发现，安罗替尼在治疗晚期妇科恶性肿瘤方面具有良好的疗效，且具有可耐受的安全性，为安罗替尼治疗妇科肿瘤增添了真实世界研究证据。该研究自2018年8月至2022年3月，共纳入来自17家中心的249例晚期妇科肿瘤患者，总人群ORR和DCR分别为28.1%和80.7%，总体中位PFS为6.1个月，6个月PFS率为49.5%，12个月PFS率为24.2%[3]。来自多中心、且较大样本量的数据使研究结果具有较好的科学性，一定程度上排除了地域、生活方式、疾病史等因素带来的结果偏差。随后研究分析了不同瘤种、分期、体能评分、药物持续暴露剂量对疗效的影响，均是医生在临床工作中，结合个体化的患者遇到的实际问题所进行的治疗，因此，研究结果具有实用价值。

其中，最新研究结果提示，在71例晚期卵巢癌患者的队列中，安罗替尼联合化疗方案ORR和DCR分别为40.8%和76.1%，mPFS为4.6个月[16]。此外，沈杨教授团队还纳入既往安罗替尼治疗卵巢癌患者的多项研究并进行了Meta分析，分析结果与RWS研究结果具有较好一致性，ORR为33.8%，DCR为90.6%，mPFS为6.6个月[4]，进一步夯实了RWS的研究结果。良好的研究设计、统计分析和疗效结果，不仅使得该研究在2023-2024年先后被ASCO及SGO国际大会报道、被Drug Des. Devel. Ther.和Ther. Adv. Med. Oncol.杂志陆续发表，也使得我们看到了安罗替尼在妇科肿瘤中良好的疗效和安全性，为晚期妇瘤患者的治疗带来了更多的可能性。最后，祝贺沈杨教授团队，希望未来可以为我们带来更多研究成果，造福更多患者。

读者调研

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参考文献：

[1] Tewari KS, et al. J Clin Oncol, 2019.

[2] Oza AM, et al. Lancet Oncol. 2015;16(8):928-936.

[3] Hong X, et al. Drug Design, Development and Therapy, 2023: 2025-2033.

[4] Hong X Y et al. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2024.

[5] Pujade-Lauraine E, et al. Obstetrical & Gynecological Survey, 2014, 69(7): 402-404.

[6] Chen J, et al. Annals of Oncology, 2021, 32: S734.

[7] Jung-Min Lee, et al. CONCERTO trial. Clin Cancer Res 2022.

[8] Liu G, et al. EClinicalMedicine, 2022, 54.

[9] Zsiros E, et al. JAMA Oncology. 2020.