脑肿瘤的治疗面临着独特的挑战，由于保护性血脑屏障限制了常规化疗的有效性和免疫反应，往往使脑肿瘤治疗的情况变得复杂。在脑肿瘤宣传月的采访中，Targeted Oncology™邀请到了威尔康奈尔医学院和纽约长老会医院神经外科Theodore Schwartz 教授，围绕脑肿瘤治疗的挑战、新兴疗法和克服血脑屏障的策略进行了访谈。
Targeted Oncology：您能谈谈当前脑肿瘤治疗的难点吗？
Schwartz：脑肿瘤与身体其他部位肿瘤的不同之处在于，大脑在某种程度上是一个受保护的部位。由于血脑屏障的保护作用，脑肿瘤的免疫细胞无法像它们在身体的其他部位那样轻易地进入大脑。这个血脑屏障的作用类似于一个过滤器，它限制了大多数免疫细胞和其他外来物质进入大脑组织，以维持大脑内部的相对稳定和安全。基于这点，如果通过静脉注射给药，药物会被阻隔，血液无法将药物输送至肿瘤细胞，这样就无法起到作用。
另一个难点是，部分脑肿瘤属于恶性肿瘤，具有侵袭性生长的特点。它们可以穿过脑组织的界限，侵犯深部结构，甚至可经胼胝体波及对侧大脑半球。如果进行手术，是无法完全切除肿瘤的，实际上可能只去除了98%的肿瘤，剩下的根本无法追踪、进行彻底清除。
还有一点是，脑肿瘤还具有调节免疫系统的能力。为了保护自身免受免疫系统的攻击，脑肿瘤会通过多种机制来下调全身免疫系统响应，抑制机体的免疫反应。这种抑制性机制使得免疫系统无法有效地识别和攻击肿瘤细胞，从而使得常规的免疫治疗方法难以奏效。
虽然血脑屏障对大脑的保护至关重要，但并不是完全隔离的。一些特定类型的白细胞，以及能够对抗肿瘤的T细胞，是有机会穿越血脑屏障进入大脑的。
Targeted Oncology：根据您的经验，您认为脑肿瘤最有希望的治疗方法是什么？
Schwartz：脑肿瘤治疗有多种不同的方法，化疗是最常见的一种，但大多数情况下化疗并不能完全奏效。替莫唑胺是一种常用的化疗药物，尤其在与放射疗法联合使用时，针对胶质母细胞瘤具有良好的疗效，特别是在具有特定基因突变的情况下，如EGFR、BRAF V600等突变。除了常规化疗药物外，还有一些新的化疗药物正在开展临床试验，尝试针对特定的胶质母细胞瘤细胞或细胞内特定的突变进行治疗，但至今还没有一种药物能够完全成功。主要原因是胶质母细胞瘤具有异质性并且容易发生突变。
其次是免疫检查点抑制剂(ICIs)，这些药物可以激活免疫系统，使其对抗肿瘤细胞。但是，在脑肿瘤方面，这些药物并没有达到预期的效果，并且通常会伴有许多的副作用。尽管如此，一些胶质母细胞瘤亚型可能会对这些药物产生反应。因此，研究人员正在努力确定哪些患者对这些药物反应更好，哪些反应较差。
再者，肿瘤疫苗也是一种新兴的治疗方法，旨在激活免疫系统，使其对抗肿瘤细胞。这些疫苗的设计思路是通过向肿瘤细胞表面注射化学物质，引发免疫系统对肿瘤产生反应。虽然一些针对特定抗原(如EGFR等)的疫苗曾经在某些亚型患者中产生过疗效，但由于肿瘤的异质性和多样性，要想取得实质性的成功，仍然面临巨大的挑战。阻碍肿瘤疫苗治疗的另一个原因是胶质母细胞瘤干细胞的存在。这些干细胞具有再生能力，一旦主要的胶质瘤细胞被杀死，它们就会开始不断分裂，重新填充肿瘤。因此，有效的治疗需要考虑到如何针对这些干细胞进行治疗。
接着是溶瘤病毒疗法。溶瘤病毒疗法是利用病毒作为载体，将具有杀伤肿瘤细胞能力的基因传递给肿瘤细胞，以达到杀死肿瘤细胞的目的。虽然这些方法显示出了一些希望，但目前还没有一种治疗方法是完全成功的。截至目前，科学家已经尝试了多达20种不同的溶瘤病毒疗法，但没有一种能够达到预期的效果。
然后是CAR-T细胞疗法。CAR-T疗法已经在淋巴瘤、白血病等血液肿瘤中显示出很强的效果，但对于脑肿瘤的治疗效果仍然有限。目前科学家也已经尝试了多种不同类型的CAR-T细胞，但没有一种能够在所有脑肿瘤患者中产生显著的效果。
综上，我认为目前脑肿瘤治疗比较有前景的一个方法是联合疗法，其潜力在于能够将多种治疗方法结合起来，以增强治疗效果并延长患者的生存时间。由于脑肿瘤的复杂性和异质性，单一疗法往往难以彻底清除肿瘤细胞，联合治疗可以通过同时针对肿瘤的不同亚群，以及不同的生物学和生理机制，来提高治疗的效果。
Targeted Oncology：目前有哪些克服血脑屏障给药的策略？
Schwartz：血脑屏障是一个问题，目前已有很多不同的方法来解决这个问题。我们可以把它们分成化学方法、光学方法和机械方法。化学方法包括通过颈动脉注射高浓度甘露醇、血管活性试剂激活胞吞作用、通过利用细胞穿透肽转胞吞作用等方法增加半脑或全脑血脑屏障的通透性。其次，我们可以照射激光，有一种名为激光间质热疗(LITT)的治疗方法，这是一种热消融疗法，但也可以打破血脑屏障，可能有助于将激光疗法与某种全身疗法结合起来。然后还有电刺激的方法，我们可以用电极进行电刺激，或者所谓的经皮脊髓直流电刺激(tsDCS)。此外，超声聚焦(focused ultrasound, FUS)也是一项振奋人心的新技术，有可能改变脑肿瘤的治疗模式。通过颅骨传输的超声波可以聚焦于肿瘤，通过靶向消融或打开血脑屏障进行药物输送。大量的临床前研究已经证明，低强度脉冲超声结合静脉注射微泡可以在局部短暂打开血脑屏障，化疗药物在血脑屏障重建之前进入脑实质及浸润性肿瘤。这项技术的安全性已在不同动物模型中进行了评估。
Targeted Oncology：对于提高临床医生对脑肿瘤早期征兆和症状的认知您有何建议？
Schwartz：我认为，对于脑肿瘤方向的临床医生来说，重要的不仅仅是提出新疗法，更要“走出去、谈论它、公开它”，提高社区人群对脑肿瘤的认知，提升早筛早诊的意识。越早诊断，治疗选择越多，疗效和预后越好。
我最近写了一本书，书名叫Gray Matters，将于8月份公开发表。这本书描述了关于脑外科手术、作为脑外科医生是什么感觉以及如何做出临床决策。写这本书的部分原因是就为了提高公众对这些脑肿瘤的认识、体验和了解。
记者Jordyn Sava
Reference:
https://www.targetedonc.com/view/brain-cancer-awareness-month-challenges-and-innovations-in-treatment
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