作者：seacat
小细胞肺癌一直难治，虽然近年有了免疫治疗但总生存期的提升仍然有限。不过对小细胞肺癌药物的研究一直没有停止，去年ESMO大会报道了新型双靶单克隆抗体Tarlatamab（暂译：塔拉妥单抗; 代号AMG-757）后线治疗小细胞肺癌的II期研究结果喜人，预估的总生存期达14个月。
今年的欧洲肺癌大会（ELCC 2024）则报道了塔拉妥单抗治疗小细胞肺癌I期研究中对脑转移的疗效，研究结果显示对于颅内疾病控制率87.5%，中位颅内疾病控制时间7.4月，62.5%的基线脑转移患者中枢神经系统肿瘤直径总和下降≥30%。
新型免疫治疗药物BiTE
双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型（双靶），BiTE一端与T细胞表面的受体结合，另一端则与肿瘤细胞表面的靶点结合，这样就将T细胞和肿瘤细胞连接起来，让T细胞聚集到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。形象地说BiTE就是“朝阳群众”，一手抓住坏人（肿瘤细胞），一手拉住T细胞，告诉T细胞：“警察叔叔，这个就是坏人！快来消灭它”
安进开发的塔拉妥单抗也是一种BiTE，它靶向的肿瘤靶点是DLL3，这个靶点关心小细胞肺癌的朋友可能比较熟悉，在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，但正常组织很少表达，当年名动一时，但最终开发失败的小细胞肺癌ADC药物Rova-T也是DLL3靶点。塔拉妥单抗靶向免疫细胞的靶点则是CD3，这个靶点可以募集和扩增T细胞。塔拉妥单抗通过靶向DLL3和CD3将T细胞和小细胞肺癌细胞连接起来，让T细胞溶解癌细胞。
图一 塔拉妥单抗，一边结合T细胞的CD3（蓝色部分），另一边结合小细胞肺癌的DLL3（红色部分）
塔拉妥单抗治疗脑转移，搭配放疗可能效果更佳
小细胞肺癌常会发生脑转移，塔拉妥单抗作为大分子的免疫治疗药物能否入脑治疗脑转移呢？
ELCC 2024报道了塔拉妥单抗治疗难治小细胞肺癌的I期研究（DeLLphi-300）的长期随访结果和颅内疗效。
DeLLphi-300研究中位随访时间为12.1个月，所有队列（n=152）的客观缓解率（ORR）为25%，中位无进展生存期（PFS）3.5月，中位缓解持续时间（DOR）11.2月，中位总生存期（OS）17.5月。其中10mg组（n=17）的ORR为35.3%，中位PFS为4.0月，中位DOR为14.9月，中位OS高达20.3月。塔拉妥单抗的PFS虽然不长，但OS却超长，这可能是因为塔拉妥单抗对免疫系统的调节提高了后续治疗的疗效。
图二DeLLphi-300 研究的OS曲线
在基线存在中枢神经系统（CNS）转移肿瘤≥10mm的16例患者中，有10例（62.5%）患者的CNS转移瘤直径总和减少了≥30%，颅内疾病控制率87.5%，中位颅内疾病控制时间7.4月。112例患者中有9例（8%）发生了颅内进展。
值得注意的是，在8例脑部放疗完成后≥50天接受塔拉妥单抗治疗的患者中，有3例（37.5%）CNS转移瘤直径总和减少了≥30%。而在8例脑部放疗完成后<50天接受塔拉妥单抗治疗的患者中，有7例（87.5%）CNS转移瘤直径总和减少了≥30%。
上述数据说明，在脑部放疗完成后较长时间（超过50天），放疗影响减弱的情况下，塔拉妥单抗依然可以让患者的CNS转移瘤明显缩小，这是颅内活性的证据。当然，在脑部放疗后短期内（50天内）接受塔拉妥单抗治疗的颅内疗效显然更好，因放疗和免疫疗法具有协同作用。
图三 DeLLphi-300 研究基线CNS转移患者的CNS转移瘤直径变化，左边为脑部放疗后50天内接受塔拉妥单抗治疗的患者，右边为脑部放疗后至少50天后接受塔拉妥单抗治疗的患者
安全性总体可接受，需要注意细胞因子释放综合征
安全性方面，I期研究没有发现新的不良反应，参考II期研究的安全数据，最常见不良事件包括细胞因子释放综合征（10 mg组发生率51%，100 mg组发生率61%）、食欲下降（29%和44%）和发热（35%和33%）。治疗相关≥3级不良事件发生率在30%左右。因治疗相关不良事件而停用塔拉妥单抗的患者比例较低（3%）。
细胞因子释放综合征(CRS)是免疫治疗副作用导致的一系列症状，常见为发热、疲劳、恶心、呕吐，皮疹、肌肉关节痛，低血压、咳嗽等。塔拉妥单抗治疗导致的CRS主要发生在第1个治疗周期，且大多数患者的严重程度为1级和2级。10 mg组（1%）严重的3级CRS发生率低于100 mg组（6%）。对CRS的额外干预包括托珠单抗（10mg为5%，100mg组为10%），吸氧（8%和9%）和升压药（各1%）。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）并不常见，主要见于100mg组，10mg组发生率不超过3%，且没有3级及以上ICANS。
图片来源：摄图网
塔拉妥单抗已在国内开展III期研究
小细胞肺癌一直缺少疗效亮眼的药物，广泛期小细胞肺癌一线（初始）治疗化疗联合PD-L1单抗中位OS也就15个月左右。II期研究中塔拉妥单抗在后线治疗中取得14个月的中位OS则是非常亮眼了。ELCC 2024报道的塔拉妥单抗I期长期随访数据再次印证塔拉妥单抗的疗效持久，此外还显示了塔拉妥单抗的颅内活性，提示对于脑转移患者，塔拉妥单抗是有效的药物。
安进和国内药企百济神州就塔拉妥单抗进行合作，国内的塔拉妥单抗后线治疗小细胞肺癌肺癌III期临床研究（NCT05740566）已经在去年3月开始招募，期望研究成功，塔拉妥单抗尽快引进国内，为患者带来持久生存的希望。
参考文献
H. Hummel，et al. 195MO - Tarlatamab in previously treated small cell lung cancer (SCLC): DeLLphi-300 phase I study long-term outcomes and intracranial activity.
Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-11. 10.1016/esmoop/esmoop102577
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