作者：seacat
多西他赛联合口服抗血管生成药物尼达尼布在欧洲已经是标准二线治疗方案，然而尼达尼布在中国尚未有相关适应症。我国自主研发的口服抗血管生成药物安罗替尼则已获批用于非小细胞肺癌的后线治疗。
今年年初发布的CSCO《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》，将多西他赛联合安罗替尼作为二线治疗的二级推荐。那么多西他赛联合安罗替尼疗效如何？不良反应大吗？
图片来源：摄图网
多西他赛联合安罗替尼什么情况下用？
根据CSCO的《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》（以下简称专家共识），多西他赛联合安罗替尼主要是作为非免疫单药经治的驱动基因阴性非小细胞肺癌的二线治疗。
二线治疗是指在一线治疗后，患者出现疾病进展，需要启动的不同于一线方案的治疗策略。此时需要将原方案停用并更换为其他全身治疗方案。二线治疗适用于术后复发、局部晚期和晚期非小细胞肺癌首次全身抗肿瘤治疗后出现疾病进展的患者。
图一 专家共识推荐的二线治疗方案
多西他赛联合安罗替尼提高缓解率，延长无进展生存期
专家共识推荐多西他赛联合安罗替尼是基于ALTER-L016研究和ALTER-L018研究。ALTER-L016研究中，57例非小细胞肺癌患者接受安罗替尼联合多西他赛治疗，31例患者接受多西他赛治疗，在至少接受1个周期治疗的患者中，与多西他赛单药比较，安罗替尼联合多西他赛延长了晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）（5.4 vs 2.4个月，HR=0.41，95%CI：0.24-0.71，P=0.001），并且提高了客观缓解率（ORR）（30.4% vs 14.3%）和疾病控制率（DCR）（96.4% vs 64.3%）。
ALTER-L018研究也显示安罗替尼联合多西他赛用于EGFR/ALK野生型难治性晚期非小细胞肺癌患者二线治疗有获益，主要终点PFS显著延长（4.4 vs 1.6个月，HR=0.38，95%CI：0.23-0.63，P=0.0002），与多西他赛单药（48例）相比，安罗替尼联合多西他赛（48例）可显著提高ORR（32.5% vs 9.3%, P=0.0089）及DCR（87.5% vs 53.5%, P=0.0007），最近ALTER-L018研究在《Lung Cancer肺癌》上发表了总生存期（OS）数据：与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛的中位OS有延长趋势（12.0 vs 10.9个月，HR = 0.82, 95 % CI: 0.47–1.43, P = 0.4803）。
考虑上述两项研究纳入患者为中国人群，药物可及性好，专家共识将安罗替尼联合多西他赛作为二级推荐。
图二 ALTER-L018研究的PFS曲线（A）和OS曲线（B）
免疫治疗经治患者无进展生存期获益更大，但总生存期获益不明确
ALTER-L016与ALTER-L018研究共入组73例既往接受过免疫治疗的非小细胞肺癌患者，均为中国患者，其中多西他赛联合安罗替尼组43例，多西他赛组30例，对这部分患者进行合并分析，结果显示，多西他赛联合安罗替尼组与多西他赛组比较，中位PFS分别为7.60和2.50个月（HR=0.28, P<0.0001），获益更为显著。
不过最近在《Lung Cancer肺癌》发表的ALTER-L018研究的免疫经治患者亚组分析显示，多西他赛联合安罗替尼组的中位OS在数值上短于多西他赛单药组，不过两组的差异没有统计学意义（16.2 vs 18.5个月，HR = 1.15, 95 % CI: 0.45–2.90, P = 0.4911）。
ALTER-L018研究两组接受后续治疗的患者比例相近，但多西他赛单药组有更多患者后续接受了抗血管生成治疗，这可能削弱了多西他赛联合安罗替尼的OS获益，尤其是在免疫经治的患者中，抗血管生成药物有免疫调节作用，多西他赛单药组患者后续接受这类药物治疗有利于提高生存获益，进一步削弱了联合组的OS优势。
图三 ALTER-L018研究中免疫经治亚组患者的PFS曲线（A）和OS曲线（B）
多西他赛联合安罗替尼，不良反应更多
安全性方面，ALTER-L018研究最常报告的治疗相关不良事件（ TRAE）是疲劳、贫血和白细胞减少，安罗替尼联合多西他赛组中 30.0%的患者 发生 3 级以上 TRAE，而多西他赛组为 18.6%。最常见的 3 级以上 TRAE 包括白细胞减少症（15.0% vs. 7.0%）和中性粒细胞减少症（10.0% vs. 5.0%）。
安罗替尼联合多西他赛组中的 3 例患者（7.5%）因 TRAE 而停止治疗。多西他赛联合安罗替尼相比多西他赛单药治疗也明显增加了高血压、手足综合症的发生率。
哪些患者适合多西他赛联合安罗替尼？
多西他赛联合安罗替尼可以作为驱动基因阴性患者的二线治疗方案，当然由于目前的证据是基于小型的II期研究，因此专家共识将其作为二级推荐。
多西他赛联合安罗替尼相比多西他赛单药的优点是提高了缓解率，延长了PFS，但不良反应也有所增加，所以联合方案适合那些较年轻，身体基础条件较好的患者，尤其是病灶较大或者有明显的症状，需要更强缩瘤效果的患者。
参考文献
1.中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识. 中国肺癌杂志. 2024;27(2):81-87.
Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2024.102.10
2.Xingxiang Pu et al. Anlotinib plus docetaxel vs. docetaxel alone for advanced non-small-cell lung cancer patients who failed first-line treatment: A multicenter, randomized phase II trial.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.107538
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