最近，张江企业和黄医药旗下原创新药呋喹替尼接连传出好消息：获得欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）积极意见支持用于治疗结直肠癌，出海欧洲步伐加快；与紫杉醇联合疗法用于二线治疗晚期胃癌的FRUTIGA中国III期研究结果在《自然‧医学（Nature Medicine）》上发表……
呋喹替尼在海外影响力的几番提升，使得和黄医药几度成为聚光灯下的话题企业：2023年初，和黄医药与日本武田制药签约，达成“呋喹替尼”海外（中国内地、香港及澳门以外）独家开发及商业化许可，交易额超过11.3亿美元，其中首付款便达到4亿美元；2023年11月，呋喹替尼在美顺利获批，用以治疗晚期结直肠癌，成为美国市场超过十年来的首个，也是唯一一个，获批用于治疗转移性结直肠癌的创新靶向疗法，无论患者的突变情况如何。
在呋喹替尼出海的助推之下，和黄医药业绩大增。截至5月20日，和黄医药市值超过35亿美金，约合250亿人民币，过去3个月，几乎翻倍。
“对于国产创新药来说，出海不是选择题，而是必选题。”和黄医药执行副总裁崔昳昤说，这一感受在2024年来得更强烈了。
然而，这却是一道高风险高投入的必选题。据Nature Reviews Drug Discovery发布的相关研究结果，国内创新药从Ⅰ期一路走到美国FDA批准的复合概率为1.7%。
“也就是说98%以上中国制药公司的创新药在美国临床试验是失败的，没有能够最终上市，可见创新药的成本和代价巨大。”和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国表示。
在出海成为热词之前，和黄医药为此摸索了近十年。而在十年前，谈及国产创新药出海，更是被认为是“不可想象”的事情。
而如今，据武田制药披露，呋喹替尼在美上市至今年3月底，5个月总销售额约6800万美元，约合4.9亿人民币。并且，呋喹替尼成功出海，也为和黄医药其他产品开了一个好头，后续还有更多的研究成果和产品将在海外亮相。和黄医药是如何把“不可想象”变成现实的？除了和黄医药高管访谈，张通社还追踪了过程中的各种细节，试图为行业呈现和黄医药出海全貌。
01
上海首个！
给美国肠癌患者带去新希望
2023年11月9日，是和黄医药发展过程中的重要一笔。这一天，是呋喹替尼在美获批后开出首张治疗直肠癌处方的日子。自此，上海原创新药在海外拿到了第一张处方。
据和黄医药执行副总裁崔昳昤介绍，在公司“三大替尼”商业化出海过程中，还有一段小插曲：和黄医药期待成功出海的第一个产品并不是呋喹替尼，而是索凡替尼。
但在申报过程中，考虑到索凡替尼针对的适应症“神经内分泌瘤”本身的复杂性，可能会因为人种不同带来一些不确定因素，所以美国FDA中途建议并要求在美国重新再做一个注册研究，预计要花费至少2-3年才能完成数据的补充，因此索凡替尼的出海速度就此慢了下来。
而呋喹替尼最初做的就是全球多中心临床，并且表现出优异的结果，于是呋喹替尼就实现了出海的“后来居上”。
实际上，早在2016年，呋喹替尼就获FDA批准，开创了中国创新药进入国际肠癌领域开展临床试验第一纪录。
图：和黄医药呋喹替尼
呋喹替尼的快速出海证明了从一开始就对接国际最高标准的重要性。崔昳昤说，现在越来越多人开始意识到，和黄医药一直坚持的“中国源创，全球同步”的意义。“只有在药物开发之初就按照国际最高标准推进，才能使其具备全球注册的潜力。”
有意思的是，呋喹替尼源自于苏慰国博士（现任和黄医药首席执行官兼首席科学官）在咖啡馆餐厅纸上画下的一串分子式。18年前，那时张江只有几条马路，在辉瑞工作16年的苏慰国博士回国加入和黄医药。一天，他和同事在咖啡馆里头脑风暴，随手拿来一张餐巾纸，写下了呋喹替尼的分子式。
现在的和黄医药，不只有呋喹替尼，扎根张江历经20年的发展后，在全球范围内已有13个候选药物进入临床研究阶段，其中爱优特®（呋喹替尼胶囊）、苏泰达®（索凡替尼胶囊）和沃瑞沙®（赛沃替尼片）三个创新肿瘤药物现已在国内获批上市。
02
几经尝试
摸索出海正确打开方式
在出海策略上，呋喹替尼选择“借船出海”。
而在最初，和黄医药尝试在美国建立临床和销售团队，希望靠自己“造船出海”。
崔昳昤介绍说，用了多种方式尝试自建渠道，两年下来效果并不理想。但是对于创新药来说，速度十分关键。因此，和黄医药很快改变了策略：找全球医药头部企业合作，借用他们成熟的经验和渠道快速出海。
策略调整之后，2023年1月，和黄医药与总部位于日本的武田制药达成呋喹替尼在中国以外地区开发及商业化的许可协议，首付款4亿美元，总额高达11.3亿美元，刷新中国小分子新药许可协议纪录。
事实证明，这也是最近的路。和黄医药执行副总裁崔昳昤说，“企业一定要做好自己最擅长的事，今后合作会成为一种常态。”
崔昳昤认为，中国创新药，机遇在全球，真正的检验还是在国际市场，尤其在美国上市是药企检验实力的“第一选择”。毕竟美国创新药市场占全球的55%，也是欧洲、日本等地上市的“敲门砖”。
图：呋喹替尼出海上市新闻发布会
呋喹替尼出海第一站选择美国，背后还有临床需求的迫切召唤。崔昳昤分享说，长期以来，美国医疗服务提供者和患者在选择转移性结直肠癌的治疗方法时选择有限，临床迫切需要一种口服、无需化疗的药物。呋喹替尼是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的高度选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以限制肿瘤血管的生成，进而阻止肿瘤的生长，而不会对患者的生活质量产生负面影响。
根据世界卫生组织的数据，肠癌是全球发病率第三、死亡率第二的常见癌症。可以预见的是，在惠及全球患者的同时，和黄医药将凭借这款创新药进入一个大市场。
“一旦‘出海’，销售可能放大10倍。”崔昳昤表示，和黄医药与武田制药的合作既是双向奔赴，也是一举多得。“资金回流到中国，反哺还在进行中的核心价值的新药临床研发，让和黄医药的创新成果能够更快地实现正循环运作，让呋喹替尼等其他非常有价值的源创新药，能够尽快进入到临床研究和注册阶段。”
在崔昳昤看来，近几年，国内创新药“内卷”加剧，一个热门靶点往往有十几家甚至几十家同时布局。“这种激烈的竞争，促使中国创新药想要有更广阔的市场，就不得不出海。”
据和黄医药财报显示，在美上市不到两个月，呋喹替尼就实现了1510万美元的销售额。继取得美国FDA批准用于三线治疗晚期结直肠癌后，呋喹替尼的“出海”仍在持续，其在欧洲、日本已进入上市申请核查环节。
03
更猛的创新“后浪”
更宽广的海外市场
进入2024年，在行业讨论国产创新药出海时，有几组数据被频繁提及。
一是出海定价远高于国内，价格差异甚至达到二三十倍。比如和黄医药的呋喹替尼在美国的价格是中国价格的24倍。君实生物的特瑞普利单抗在美国的批发采购价为每瓶8892.03美元，接近国内同规格药物的售价的33倍。
二是中国创新药企对外授权的项目数首次超过海外引进至国内的项目数。据不完全统计，2023年，中国创新药海外授权交易超过50笔，可统计的交易总金额累计约431.1亿美元，同比增长约56％。
三是我国在研创新药数量全球领先。从全国来看，最近十年有146个由国内企业研发上市的创新药，占全球上市创新药的15%，在研创新药占全球的33%，仅次于美国。
如上的数据，与崔昳昤在本文开头的判断遥相呼应。种种迹象表明，国产创新药出海已经成为一股热潮。
为此，和黄医药已筹划多年，积攒了后劲。
继和黄医药呋喹替尼成功出海美国一个月后，和黄医药创新药生产基地历时三年建成竣工，成为张江创新药产业基地挂牌后第一个签约、第一个竣工、第一个投产的高端生物制造项目。
据悉，建成后的和黄医药创新药生产基地占地43亩，建筑面积近5.5万平方米，新药生产能力将提升五倍以上，能为全球供货。
图：和黄医药创新药生产基地
在生产能力达到国际一流水平的同时，和黄医药还有一系列的产品在排队出海上市。据和黄医药方面介绍，在美获批的呋喹替尼，以及后续的索凡替尼、赛沃替尼，尚属于“前浪”创新。
“当初立项时，国内生物医药研发基础比较薄弱，我们选择了靶点比较明确、作用机制明确，国外已经有同等同类产品上市的方向，作为创新药的研发起点。这从一定程度上降低了后期临床风险，可以更多关注临床前研究平台的搭建，把从研发到临床的创新链打通。”
而在第二波创新“浪潮”中，和黄医药会选择一些靶点更新、更有创造性的新药领域。它可能没有那么多的产品已经获批，甚至不曾有过获批的产品。
图：和黄医药入围2023年国内药企研发投入TOP10（来源：医药魔方）
“这需要我们用自己的研发能力去探索新的适应症。为此，和黄医药专门成立了创新转化部门，以探索更多适应症的原创领域。这些‘后浪’失败的风险会更大，但是我们也可以拥有更多的创新机会。”据相关部门负责人介绍，创新转化部门可以建立起临床前和临床的研究链接，寻找与发现更新的药物机制。
在和黄医药公布2023年全年业绩及最新业务进展会议中，提到赛沃替尼用于治疗非小细胞肺癌的关键性全球II期临床试验SAVANNAH研究，已完成患者招募，随后有望于2024年年底由阿斯利康向美国FDA提交新药上市申请。
值得一提的是，有了武田制药的首付款，和黄医药目前账上现金仍较为充裕。这两年，创新药企经历寒冬，纷纷收缩团队。和黄医药财务稳健，反其道而行，扩品、招人、投厂，颇有逆势而上的劲头。
对此，苏慰国博士表示，过去打拼出来的成绩，将帮助和黄医药继续推进产品管线并成功执行战略。
和黄医药在官微上如此写道：我们严于律己，在建立自给自足可持续的业务的道路上稳步前行，充分发挥我们在研发领域的专长，并通过授权和商业化创造价值，实现将我们的创新药物推向国际的全球愿景。
显然，对于和黄医药来说，出海这艘“大船”才刚刚启航。
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